1、第5章,中枢(zhngsh)兴奋药及利尿药,第一页，共三十五页。,5.1中枢(zhngsh)兴奋药,中枢兴奋药(central stimulants)是提高中枢神经系统功能的药物，对呼吸中枢有较明显的选择作用。用于抢救各种危重疾病及中枢抑制药中毒引起的中枢性呼吸抑制。中枢兴奋药的选择性作用与剂量有密切关系，剂量增加，作用强度增加，作用的选择性相应降低。若继续加大剂量，则会引起惊厥甚至转变为中枢神经抑制状态(zhungti)，而且该状态(zhungti)不能再用中枢兴奋药来对抗。本类药物按照化学结构及来源可分为：生物碱类；酰胺类衍生物；其他类,第二页，共三十五页。,5.1.1 生物碱类,咖啡因(
2、caffeine)、可可碱(theobromine)和茶碱(theophylline)均为天然的黄嘌吟(xanthine)的N-甲基衍生物。他们具有(jyu)相似的药理作用，都能兴奋中枢神经系统，兴奋心脏，松弛平滑肌和利尿，但它们的作用强度各不相同。,第三页，共三十五页。,中枢兴奋作用：咖啡因茶碱可可碱 兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿(l nio)作用：茶碱可可碱咖啡因 因此，咖啡因主要用作中枢兴奋药，能加强大脑皮质的兴奋过程，用于中枢性呼吸衰竭、循环衰竭和神经抑制。茶碱主要用于平滑肌松弛、利尿及强心。毒副作用较低，口服效果较好。,第四页，共三十五页。,茶碱及其结构改造(gizo)产品如氨茶碱、二
3、羟丙茶碱等对平滑肌的舒张作用较强，主要用于支气管哮喘。,茶碱在低剂量的情况(qngkung)下有中枢兴奋作用，若加大剂量则比咖啡因更容易产生惊厥作用。,第五页，共三十五页。,酰胺类中枢兴奋药可分为芳酰胺和脂酰胺两类。芳酰胺类尼可刹米(nikethamide)，是最早发现(fxin)的中枢兴奋药，其兴奋延脑呼吸中枢，使呼吸加深加快。脂酰胺类毗拉西坦(piracetam)，为2-毗咯烷酮的结构类似物。,5.1.2 酰胺类,第六页，共三十五页。,通过改变吡拉西坦结构中2-吡咯烷酮1,4,5位取代基团发现了一些较好改善脑功能(gngnng)的药物并相继应用于临床，如表5-1,吡拉西坦又名脑复康、吡乙酰
4、胺。可直接作用于大脑皮质，具有激活(j hu)、保护和修复神经细胞的作用。本品可改善轻度及中度老年痴呆者的认知能力，还可用于治疗脑外伤所致记忆障碍及儿童弱智。对中枢作用的选择性强。,第七页，共三十五页。,第八页，共三十五页。,其他结构类型(lixng)的中枢兴奋药还有克脑醚(antiradon),吡硫醇(pyritinol)，依昔苯酮(exlfone)，盐酸甲氯芬酯(meclofenoxate hydrochlride)，二苯美伦等。,5.1.3 其他(qt)类,作用：促进脑细胞代谢，增加对糖类的利用，兴奋(xngfn)中枢神经。用于治疗意识障碍、外伤性昏迷、新生儿缺氧、儿童遗尿症、老年性精神
5、病等。,第九页，共三十五页。,咖啡因(caffeine),咖啡因小剂量能增加大脑皮质的兴奋过程，清醒凝神，消除疲劳，改善思维活动。大剂量则有兴奋延脑呼吸中枢及血管运动中枢的作用(zuyng)，可使呼吸加深加快，血压上升，用于对抗呼吸、循环衰竭。更大剂量则会产生惊厥作用。本品可以从可可豆和茶叶中提取，或者从茶碱出发半合成，也可以用全合成制备。目前工业上主要应用全合成法制备咖啡因。,第十页，共三十五页。,第十一页，共三十五页。,第十二页，共三十五页。,5.2 利尿药 利尿药是直接作用于肾脏，通过增加电解质和水的排出，使尿量增多的药物。作用：利尿药通过使患者排出过多的体液，消除水肿，用于治疗慢性充血
6、性心衰并发的水肿、急性肺水肿、脑水肿等疾病。增加肾脏对尿的排泄速度，减少血容量(rngling)，达到抗高血压的治疗目的。,第十三页，共三十五页。,尿的形成(xngchng)：,尿的生成过程包括肾小球的滤过(l u)、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。,第十四页，共三十五页。,泌尿系统(m nio x tn),第十五页，共三十五页。,第十六页，共三十五页。,利尿药的作用(zuyng)部位和机理：,利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对原尿中Na、C1等电解质和水的重吸收，促进(cjn)电解质和水，特别是Na+的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。,利尿药的作用部位及机制
7、是不同的，它们可以作用在近曲小管、髓袢、远曲小管、集合(jh)管，或这些部位的合并。,第十七页，共三十五页。,分类：根据利尿药的作用部位和作用机制，可将其分为三类：作用于髓袢升枝髓质部的利尿药，为高效利尿药，包括髓袢利尿药(如苯甲酸类等)和有机汞利尿药；作用于远曲小管前段和髓袢升枝粗段皮质部的利尿药，为中效利尿药，包括苯并噻嗪类；作用于远曲小管的利尿药，为低效利尿药；另外(ln wi)主要作用于近曲小管的利尿药也是低效利尿药，这类药物是碳酸酐酶抑制剂(如磺酰胺类)。根据化学结构分类：磺酰胺类、噻嗪类、其它类。,第十八页，共三十五页。,5.2.1 磺酰胺类利尿药(碳酸酐酶抑制剂),发现(fxin
8、)与发展：,第十九页，共三十五页。,碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成(hchng)碳酸的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，当碳酸酐酶作用被抑制后，碳酸的形成减少，使得肾小管内可与钠离子交换的氢离子减少，增加了钠离子的排出量。,磺胺类药物中的磺胺基团与碳酸根离子结构相似，竞争性地抑制了肾脏(shnzng)碳酸酐酶，引起Na+、HCO3+和H2O的排出量增加，即产生利尿作用。,作用(zuyng)机理：,抑制,第二十页，共三十五页。,第二十一页，共三十五页。,主要(zhyo)品种：,杂环磺胺类：,双磺酰胺基磺胺类：,第二十二页，共三十五页。,乙酰唑胺具有使房水生成减
9、少的作用，可降低青光眼病人(bngrn)的眼内压，因此现主要用于治疗青光眼。醋甲唑胺为乙酰唑胺二唑中N原子上活性氢的甲基取代物，极性较弱，对眼球的渗透作用更好。双氯非那胺作用较强临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发件青光眼急性期和术前控制眼内压，特别适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。依索唑胺，氯胺非那胺的作用与乙酰唑胺相似。,作用(zuyng)：,第二十三页，共三十五页。,磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性所必需；磺胺基上的N原子上不能有取代基，否则无活 性，若有取代基则只有抗菌活性；杂环上N原子有取代不影响碳酸酐酶抑制剂活性，如醋甲唑胺；杂环母体必须具有芳香性；具有高脂水分配系数和低pKa值的杂环磺
10、胺类药物(yow)碳酸酐酶抑制剂活性和利尿效果较好。,5.2.2杂环磺胺类利尿药的构效关系(gun x)：,第二十四页，共三十五页。,5.2.3 噻嗪类(Na+-Cl转运(zhun yn)抑制剂),发现(fxin)：,第二十五页，共三十五页。,作用(zuyng)机理：,苯并噻嗪类利尿药主要作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制这些部位对Cl的主动重吸收，使Na+的被动重吸收减少，尿中Na+和水的排泄量增加。该类药物具有中效利尿作用，作用持续时间长。这类药物在体内多不经过代谢，以原药形式排泄(pixi)。长期或大量服用可引起低血钾症，故常与留钾利尿药合用以增强利尿作用。临床上除了用于治疗各种水肿外
11、还与钙桔抗剂、-受体阻断剂、肾素血管紧张素系统药物合用增加降压效果。,第二十六页，共三十五页。,主要(zhyo)品种：,第二十七页，共三十五页。,磺酰氨基为利尿作用的必需基团，且位于7位时疗效最好；磺酰氨基上氢被烷基取代时，活性降低；与7位磺酰氨基处于邻位的6位被卤素(如Cl、Br、CF3)取代，活性提高；将3,4位双键饱和，利尿作用提高310倍；3位上氢以烷基、环烷基、氯代烷基、芳香(fngxing)烷基、琉基等取代时都会增加活性。该位上取代基R的性质决定了药效强度和药物作用时间；,构效关系(gun x)：,第二十八页，共三十五页。,若2,3位分别用甲基和卤代烷烃双取代时，则活性更强；4,5
12、,8位若有烷基(wn j)取代则利尿作用消失；1位基团可为酮基取代；,1,酮基,酮基,第二十九页，共三十五页。,第三十页，共三十五页。,5.2.4其他(qt)类,呋塞米(furosemide)：多取代(qdi)的苯甲酸类化合物，可看作为由磺酰胺类药物演变而来；,作用(zuyng)于髓袢升枝髓质部的利尿药，能够抑制髓袢升枝髓质部及其皮质部对Na+的重吸收，抑制Cl-主动转运，为高效利尿药。可用于急性左心衰竭、肺水肿、脑水肿、高血压、慢性肾功能不全、上部尿道结石的排除及温和的降压作用。,第三十一页，共三十五页。,氨苯蝶啶、阿米洛利、氨美啶：为蝶啶类衍生物；,直接抑制(yzh)远曲小管，干扰K+、N
13、a+电解质转换的留钾性利尿药，为低效利尿药。,第三十二页，共三十五页。,螺内酯：是甾体类药物。作用(zuyng)于远曲小管，为醛固酮拮抗剂，有抑制排钾和抑制重吸收钠的作用，从而具有排钠留钾的利尿作用，也是留钾性利尿药。为低效利尿药。,一般(ybn)用于醛固酮增多的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病、慢性充血性心力衰竭伴水肿，常与苯并噻嗪类或强利尿药合用。单独使用可产生高血钾症，故肾功能不全和高血钾患者慎用。,第三十三页，共三十五页。,依他尼酸：,本品属苯氧乙酸类，为强效利尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性(mn xng)充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及其他利尿药无效的严重水肿。,第三十四页，共三十五页。,内容(nirng)总结,第5章。中枢兴奋作用：咖啡因茶碱可可碱。茶碱可可碱咖啡因。脂酰胺类毗拉西坦(piracetam)，为2-毗咯烷酮的结构类似物。双氯非那胺作用较强临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发件青光眼急性期和术前控制眼内压，特别适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。将3,4位双键(shun jin)饱和，利尿作用提高310倍。依他尼酸：,第三十五页，共三十五页。,
