1、第三节 先导(xindo)物的优化,Lead Optimization,第一页，共六十七页。,一、引 言,由于先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往存在药学、药效学、药代动力学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床使用，需要对先导物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。例如:可能因为活性不够强，选择性作用不高，生物利用(lyng)度不好，毒副作用大，化学稳定性差等需要进行优化。迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。,第二页，共六十七页。,优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化
2、学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往(wngwng)要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。,第三页，共六十七页。,一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标(mbio)而定的。结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物；分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物；将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。,第四页，共六十七页。,二、先导物优化的一般(ybn)方法,(一)剖裂物先导化合物较复杂，常用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化
3、。例如:对镇痛药吗啡(4-69)进行优化中，累计合成了1000多个化合物，并揭示了苯基哌啶是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化的过程(guchng)是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(4-70)，再简化成三环系的苯并吗啡烷(4-71)最后得到二环系派替啶(4-72)。应当指出，割裂和简化的结构虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。,第五页，共六十七页。,五环系吗啡(ma fi)(4-69)四环系吗啡(ma fi)喃(4-70),三环系苯并吗啡烷(4-71)二环系派替啶(4-72),第六页，共六十七页。,天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素(Cholecystoki
4、nin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结构和活性测定，证明苯并二氮卓酮与四氢吲哚片段是重要药效(yo xio)团，并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林菌素100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服。,第七页，共六十七页。,曲林菌素(Asperlicin，4-73)MK-329(4-74),第八页，共六十七页。,(二)类似物,先导物优化的结构改造，更常用的方法是类似物变换，即对先导物结构作局部变换或修饰。包括：改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物，引人双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分子
5、开环成链状物，柔性-刚性分子的变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态的变换等，这些(zhxi)都是局部变换和修饰的内容。,第九页，共六十七页。,同系物的变换(binhun),同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同，即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的同系物操作是单烷基衍生化，不同碳原子数的脂环同系物，直链双功能基化合物和多亚甲基化合物。单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷基链的增长(zngzhng)或缩短，得到活性高或低同系物，这是最常用的设计方法。,第十页，共六十七页。,3-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(
6、bdng)(4-75)为M1蕈毒碱样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲和力由0.85mmolL增加到0.017mmol/L.,第十一页，共六十七页。,组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆囊素的拟肽加以说明。-甲基色氨酸的氨基被环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得到的拟三肽(4-76)，对受体的结合作用(zuyng)与环的大小相关，但并不完全与分配系数相平行。,第十二页，共六十七页。,拟三肽对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全(wnqun)与 lgP相平行。,第十三页，共六十七页。,苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感(m
7、ngn)，例如:当n=0,IC50=1700nmol/L;n=1,IC50=7.8nmol/L;n=2,IC50=20mmol/L.,第十四页，共六十七页。,同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，无普遍规律可循。全身麻醉药、挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异性药物，随碳原子数的增加活性有规律地增高，达到最高活性后，再增加碳原子数则活性降低(jingd)，直至完全无活性。具有蕈毒碱样作用的RNMe3+同系物和神经节阻滞剂R3N+(CH2)nNR3+，活性随碳原子数的增加而升高，当前者的R为4个碳原子、后者n为4、5或6时活性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性
8、变化不显著。,第十五页，共六十七页。,烷基(wn j)链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响，例如：抗疟药6-甲氧基-8-氨基喹啉的烷基链，奇数碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高。,第十六页，共六十七页。,烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如(lr)：激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。去甲肾上腺素氨基NH2的1个氢原子随着被甲基、乙基或正丙基代替，升高血压作用依次减弱，但若被异丙基或叔丁基代替时，则为降压作用.这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：伯胺化合物与-肾上腺受体作用，异丙基和叔丁基化合物与-肾上腺受体结合，甲、乙、丙基化合物则同时与-和-受体结合。,第十七页，共六
9、十七页。,(三)引入烯键,生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在饱和碳链上引入双键，另一是形成插烯物(vinylogues)。由于双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合物有较大的差别，因此(ync)，生物活性会有较大的变化。例如：顺式苯丙烯酸具有调节植物生长作用，而相应的饱和化合物苯丙酸无此活性。,第十八页，共六十七页。,双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱和键的巴比妥类药物的催眠作用强于相应的饱和化合物。烯键的引入使分子(fnz)的刚性增加，会改变物理化学性质。与双键相连不同的基团会因产生几何异构体而呈现不同的生物活性。,第十九页，共六十七页。,在分
10、子中加入乙烯基或多乙烯基，根据插烯规则(vinylogy principle)在分子A-B之间插入一个或多个乙烯基制成插烯物A-(CHCH)n-B，n为1，2或3，或A与B处于苯环的邻位或对位，此时，在电性分布上，A同B犹如(yur)直接相连，往往可获得相似或活性更强的药物。A与B被乙烯基或共轭多烯分开，空间距离加长，也会对活性产生很大的影响。,第二十页，共六十七页。,普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，4-79)和甘素(Dulcin，4-80)均为生甜物质，后者是前者(qin zh)的插烯(对位取代苯)物。,第二十一页，共六十七页。,(四)合环(h h
11、un)和开环,饱和链状化合物合环(h hun)成环状化合物，或环状化合物开环成链状物，是分子设计中常见的方法。由于合环或开环，分子的形状、构象和表面积发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变药代动力学性质。对于药效团的三维结构以及重要功能基的立体配置，可用半刚性或合环的方法，将柔性的先导物“固定”于某个特定的构象，这对于提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。,第二十二页，共六十七页。,N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受体激动剂，在与受体结合(jih)时，苯环与胺乙基侧链究竟呈怎样的构象配置，可用N，N-二甲基-5，6-二羟基四氢萘(4-82)和N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4
12、-83)作为构象的限制物，这两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同的构象。,第二十三页，共六十七页。,药理试验表明(biomng)，N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘活性强于5，6-异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。,第二十四页，共六十七页。,抗菌药培氟沙星(Pefloxacin，4-84)经环合到8位，得到(d do)OPC-7241(4-85)，再经氧原子替换亚甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用强于培氟沙星。,第二十五页，共六十七页。,止咳药奥昔拉定(Oxeladin，4-87)和喷托维林(Pentoxyverine，4-88)分
13、别(fnbi)是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。,第二十六页，共六十七页。,同样，抗胆碱(dn jin)药曲地碘铵(Tridihex-ethy1 Iodide，4-89)的三乙铵基被N-甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵(Tricyclamol chloride，4-90)。,第二十七页，共六十七页。,抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。开链-闭环的变换也会引起(ynq)活性发生质的变化，例如：平喘药麻黄素(Ephedrine，4-91)的相应环状化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92)无平喘作用，为食欲抑制剂。,第二十八页，共六十七页。,(五)
14、大基团(j tun)的引入、去除或置换,药物分子中引入体积较大(jio d)的基团，会阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变。例如：青霉素和头孢菌素类抗生素分子中引入大体积基团，会阻断-内酰胺酶对-内酰胺环的水解破坏，提高耐受-内酰胺酶的能力。,第二十九页，共六十七页。,在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成分子与受体作用的强烈变化，甚至翻转(fn zhun)活性，例如由激动作用转成拮抗作用。组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使H1受体激动作用转向为拮抗作用，为抗过敏药；4-甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪替丁的长链结构，则由H2受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用
15、的H2受体拮抗剂。,第三十页，共六十七页。,-肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(4-93)分子中引入大体积基团，可转变成拮抗剂，例如(lr)：莫西赛利(Moxisylyte，4-94)为肾上腺能拮抗剂，是血管扩张药；-肾上腺能激动剂异丙肾上腺素(Isoprenaline，4-95)的苯环换成萘环，侧链再作适当的修饰，则为-受体阻滞剂普萘洛尔(Propranolol，4-96)。,第三十一页，共六十七页。,乙酰胆碱(4-97)的甲基被三环代替，成为抗胆碱药溴丙铵太林(Propantheiineromide，4-98)；5-羟色胺的受体拮抗剂美西麦角(Methyyse响df，4-99)是治疗偏头痛药物(
16、yow)，它含有引哚乙胺的结构。,第三十二页，共六十七页。,(六)改变(gibin)基团的电性,基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过(tnggu)两种效应：诱导效应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻的变化，因而，对活性产生重大的影响。由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(-I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。,第三十三页，共六十七页。,负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，-NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，-Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CHCH2，-CRCR2,，-CCH；正诱导效应的原子和基团按照推电子性强弱依次为：-CH3，-CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。分子中存在的，-共轭或p-共轭由于电子的离域化而导致电荷的流动称为共轭效应。能够(nnggu)增加共轭系统电荷密度的原子或基团呈现正性共轭效应+R；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭效应-R。,第三十四页，共六
