1、一、M受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists,作用(zuyng)：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔 加速心律 松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2）合成M受体拮抗剂,M样作用心肌收缩(shu su)力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。,M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；缩瞳；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用(zuyng)
2、，可用于止痛。,第一页，共二十五页。,1）茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,第二页，共二十五页。,茄科生物碱类,阿托品仅兴奋(xngfn)呼吸中枢,东莨菪碱镇静药,山莨菪碱,樟柳碱,中枢作用(zuyng)：氧桥，羟基,M胆碱(dn jin)拮抗作用与阿托品相似或稍弱。,第三页，共二十五页。,硫酸(li sun)阿托品Atropine Sulphate,1、托品（莨菪(lng dng)醇）和托品酸（莨菪(lng dng)酸）酯化,结构(jigu)特点：,2、莨菪醇：氢化吡咯+哌啶；3个C*，
3、内消旋化，无旋光性,3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体,第四页，共二十五页。,天然托品酸：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故 Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大 所以(suy)临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,第五页，共二十五页。,理化(lhu)性质,1、叔胺：碱性(jin xn)较强，水溶液可使酚酞呈红色。,2、酯键：弱酸性、近中性稳定(wndng)；碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）,深紫色-暗红色-颜色消失,第六页，共二十五页。,理化(lhu)
4、性质,4、与硫酸及重铬酸钾加热，水解生成(shn chn)莨菪酸，被氧化生成(shn chn)苯甲醛，有苦杏仁味。,第七页，共二十五页。,阿托品的半合成(hchng)类似物,第八页，共二十五页。,东莨菪碱的半合成(hchng)类似物,对支气管扩张作用可持续(chx)24h以上是第一个一天一次的长效吸入型支气管扩张药,第九页，共二十五页。,2）合成(hchng)M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯-ACh 酰基上的大基团：阻断(z dun)M受体功能关键,合成(hchng)M受体拮抗剂的结构通式,受体负离子位点,第十页，共二十五页。,合成(hchng)M受体拮抗剂的构效关系,n=2,COO：氨
5、基(nj)醇酯类O：氨基醚类CONH:氨基酰胺类无：R3=CONH 氨基酰胺类 R3=OH 氨基醇类,-OH-H-CH2OH-CONH2,杂环或碳环,叔胺或季胺取代(qdi)基：甲基乙基丙基异丙基或形成杂环,格隆溴铵,溴丙胺太林,正离子基团,较大的环状基团,一定长度的结构单元连接,特定位置羟基的存在能增强与受体的结合,第十一页，共二十五页。,发展(fzhn)方向：M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，治疗胃及十二指肠溃疡(kuyng)，慢性阻塞性支气管炎,第十二页，共二十五页。,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine
6、,M2，窦性心动过缓，心传导(chundo)阻滞,第十三页，共二十五页。,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3，尿频、尿失禁,第十四页，共二十五页。,二、N受体拮抗剂nicotinic receptor antagonists,按对受体亚型的选择性不同分：N1受体拮抗剂：神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递。主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。N2受体拮抗剂：神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛，简称肌松药。临床(ln c
7、hun)用作麻醉辅助药。,第十五页，共二十五页。,乙酰胆碱激动(jdng)N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥(fhu)相应功能。,第十六页，共二十五页。,神经(shnjng)肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents,根据作用机制分：去极化型肌松药：与N2受体结合并激动受体，作用类似于ACh，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药：和ACh竞争与N2受体结
8、合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了ACh与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为(chn wi)竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。双重作用：初期短时间去极化，接着长时间非去极化，适用于大手术。,第十七页，共二十五页。,生物碱类拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉(ku ln)类拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类拮抗剂 泮库溴铵,N2受体拮抗剂分类(fn li),合成(hchng)类拮抗剂,第十八页，共二十五页。,一、生物碱类：氯筒箭毒碱,临床(ln chun)上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。,结构特点(tdin)：1）双季胺结构2）季胺N相隔1012 个
9、原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基,第十九页，共二十五页。,二、四氢异喹啉(ku ln)类：苯磺阿曲库铵,结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔1012个原子(yunz)3）N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,第二十页，共二十五页。,阿曲库铵的主要代谢方式(fngsh)：a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应,第二十一页，共二十五页。,软药：指本身具有治疗作用(zuyng)的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用(zuyng)后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。硬药：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不
10、发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。,阿曲库铵,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。起效快（12 min），维持时间(shjin)短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,第二十二页，共二十五页。,阿曲库铵的同型药物(yow),多库氯铵,米库氯铵,起效快维持(wich)短短效,起效慢维持(wich)长长效,安全,第二十三页，共二十五页。,5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用 起效快，时间长，安全(nqun)大手术辅助药首选药物,三、甾类：泮库溴铵,第二十四页，共二十五页。,内容(nirng)总结,一、M受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists。作用：抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，。临床应用：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛(jn lun)导致的内脏绞痛等。3、莨菪酸：1个C*，2个光学异构体。2、酯键：弱酸性、近中性稳定。碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸。3、Vitali反应（莨菪酸的特异反应）。特定位置羟基的存在能增强与受体的结合。三、甾类：泮库溴铵,第二十五页，共二十五页。,
