1、痴呆(chdi)(Dementia),第一页，共一百零二页。,痴呆(chdi)定义,痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征，认知损害可涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等功能，其智能损害的程度足以干扰日常生活能力或社会职业功能。在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常。通常具有慢性(mn xng)或进行性的特点。,第二页，共一百零二页。,认知评估(pn)很重要诊断：神经生理学评估体系分子生物学，基因诊断认知量表有100度种,第三页，共一百零二页。,VCI概念的重要(zhngyo)意义,极大提前了VD的诊断，对早期(zoq)发现和干预有重要临床意义对血管病变导
2、致的认知障碍进行全面在认识、评估和防治体系，使诊断和评估更合理。已经成为目前临床工作的重点和国内外临床工作及研究热点,第四页，共一百零二页。,表1 不可逆痴呆(chdi),第五页，共一百零二页。,表2 可逆或部分(b fen)可逆性痴呆,第六页，共一百零二页。,阿尔茨海默病,Alzheimers disease,AD,第七页，共一百零二页。,阿尔茨海默病概述(i sh),发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性病变。以进行性认知功能障碍和行为损害为特征临床表现为 记忆障碍、失语(sh y)、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。,第八页，共一百零二页。,AD病因
3、和发病(f bng)机制,分类：家族性AD（FAD）散发性AD（SAD)家族性AD约占AD患者10%以下，为常染色体显性遗传。一级亲属，尤其(yuq)是女性危险性高，常在65岁以前发病。,第九页，共一百零二页。,AD病因和发病(f bng)机制,以下基因突变是家族(jiz)性AD的病因位于21号染色体的淀粉样前体蛋白基因（amyloid precursor protein,APP）位于14号染色体的早老素1（presenilin 1,PS1）基因位于1号染色体的早老素2（presenilin 2,PS2）基因。,第十页，共一百零二页。,AD病因和发病(f bng)机制,AD有关基因基因 蛋白
4、基因位点 基因型 表现型APP 淀粉样前 21q21.3-各种错义突变 家族(jiz)性Alzheimer病 体蛋白 q22.05(常染色体显性)PS1 早老素1 14q24.3 各种错义突变 家族性Alzheimer病(常染色体显性)PS2 早老素2 1q31-q42 各种错义突变 家族性Alzheimer病(常染色体显性)APOE 载脂蛋白E 19q13.2 APOE4多态性 对Alzheimer病易感 性增加多倍体 未知 21 21三体或染色体 Down综合征 21-14或 21-21易位(早发性Alzheimer病)APOE4携带者是散发性AD的高危人群。,第十一页，共一百零二页。,A
5、D病因和发病(f bng)机制,1、老年斑：淀粉样蛋白沉积于AD斑块内1907年Alzheimer第一次报告(bogo)老年斑是进行性痴呆的病理学基础1985年Masters从老年斑中心分离了一种蛋白，证实老年斑中心是由-淀粉蛋白组成,第十二页，共一百零二页。,AD病因和发病(f bng)机制,淀粉样前体蛋白突变导致AD应用-APP基因突变模型发现，使A的产量增加5-8倍，A质或量的异常均可引起AD发病。-AP有较大的疏水性，作为A沉积的种子(zhng zi)可加速其它短链A的沉积，而引发AD,第十三页，共一百零二页。,AD病因(bngyn)和发病机制,淀粉(dinfn)样蛋白具有神经毒性A
6、在神经细胞内形成可溶性寡聚体，它可激活小胶质细胞，产生炎症反应，从而影响突触传递。A具有很强的自聚性,形成以后如不能及时清除则很快形成极难溶解的沉淀,引起细胞外淀粉样斑块。,第十四页，共一百零二页。,AD病因和发病(f bng)机制,A寡聚体可与乙酰胆碱竞争，影响神经冲动的传导。A 能激发(jf)神经细胞凋亡过程 A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件,第十五页，共一百零二页。,APP淀粉(dinfn)样蛋白前体,淀粉(dinfn)样蛋白是AD发病机理的关键,分泌(fnm)酶,分泌酶,淀粉样蛋白,形成寡聚体,神经毒性,形成斑块,第十六页，共一百零二页。,AD病因和发病(f
7、bng)机制,2、神经纤维缠结（NFT）：是其病理基础和临床病变的基础。实验发现(fxin)A（+）的两组小鼠，一组有神经纤维缠结，另一组无神经纤维缠结，而表现老年斑。结果有神经纤维缠结组认知功能更差，而无神经纤维缠结组认知功能相对较好。,第十七页，共一百零二页。,AD病因(bngyn)和发病机制,AD患者(hunzh)中，由于细胞信号传导通路失控，引起tau蛋白的高度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白使其同微管蛋白结合能力减弱，破坏细胞骨架的稳定性，导致tau蛋白积聚形成神经元纤维缠结（NFT)，破坏神经元及突触的正常功能。Berg发现NFT密度与痴呆严重程度的相关性要比老年斑稍高。,第十八页，
8、共一百零二页。,AD病因(bngyn)和发病机制,3、ApoE-4 可促进淀粉样蛋白沉积 晚发型AD与19号染色体的ApoE基因有关，ApoE-4是一种血浆脂蛋白，ApoE-4的表达能增加-AP的聚集，促进A的沉积，其原因可能与组织清除A的能力降低有关。另ApoE-4能使神经元纤维蛋白脱离微管系统(xtng)，促使神经原纤维缠结。,第十九页，共一百零二页。,AD病因和发病(f bng)机制,4、神经血管假说：脑血管功能的失常导致(dozh)神经元细胞功能障碍。使A清除能力下降，导致认知功能损害。弥散性动脉硬化导致慢性脑低灌注，产生脂质过氧化物增加，脑区抗氧化酶活性下降，氧化应激反应导致认知功能
9、损害。,第二十页，共一百零二页。,AD病因和发病(f bng)机制,5、神经递质障碍：胆碱能神经功能缺损，胆碱乙酰转换酶（ChAT）和乙酰胆碱（Ach）显著减少是记忆障碍和其他认知功能障碍的原因之一。谷氨酸能神经元破坏：细胞内钙离子超载，兴奋性毒性氨基酸大量产生，引起细胞凋亡，影响学习(xux)、及再摄取过程。,第二十一页，共一百零二页。,AD认知(rn zh)症状的胆碱能机制,第二十二页，共一百零二页。,AD的发病(f bng)机制,A蛋白(dnbi)生成和沉积,神经炎斑,神经纤维(shn jn xin wi)缠结,氧化,兴奋性毒性,神经元细胞死亡,胆碱能传递系统受损,认知功能等异常,第二十
10、三页，共一百零二页。,AD病因(bngyn)和发病机制,6、神经生长因子：神经生长因子可与胆碱能神经结合，逆转进入细胞核，在胆碱乙酰合成酶作用下，增加(zngji)乙酰胆碱合成。AD患者神经生长因子逆向转运障碍，使乙酰胆碱合成减少。,第二十四页，共一百零二页。,AD病因(bngyn)和发病机制,7、胰岛素信号传导假设糖尿病与AD关系(gun x)十分密切，并已被确定为AD的一个重要的独立危险因素AD患者糖代谢、利用下降，信号传导障碍，所以AD又称为三型糖尿病。,第二十五页，共一百零二页。,AD病因和发病(f bng)机制,糖尿病与AD之间的关系和机制：可能(knng)的机制之一是胰岛素作为一种
11、神经递质对AD的发生、发展产生影响，胰岛素功能失调可降低大脑皮质，尤其是海马和嗅区皮质对葡萄糖的利用，通过形成糖基化终末产物来增加氧化应激反应，也通过抑制胰岛素降解酶增加Tau蛋白磷酸化和神经原纤维缠结，增加淀粉样肽的聚积等。,第二十六页，共一百零二页。,AD病因(bngyn)和发病机制,8、钙代谢紊乱学说:9、其他因素：（1）细胞周期调节蛋白障碍（2）氧化应激（3）炎性机制-病毒感染（4）线粒体功能(gngnng)障、（5）免疫功能改变（6）铝中毒,第二十七页，共一百零二页。,AD病因(bngyn)和发病机制,危险因素：心理社会危险因素、膳食因素与烟酒嗜好、女性雌激素水平、血胰岛素水平、胆固
12、醇、同型半胱氨酸、c-反应蛋白、血管因素、早期生活(shnghu)质量等与AD有关。其他因素：（1）教育水平：（2）头颅外伤,第二十八页，共一百零二页。,第二十九页，共一百零二页。,第三十页，共一百零二页。,AD的组织(zzh)病理学特征,神经炎性斑（NP）神经原纤维缠结(NFTs)神经元丢失伴胶质细胞(xbo)增生 神经元颗粒空泡变性 血管淀粉样变,第三十一页，共一百零二页。,病理组织(zzh)病理学改变,1、神经炎性斑（neuritic plaques,NP）为AD特征性病理改变，由退变的神经轴突围绕淀粉样蛋白的核心构成。数量(shling)与痴呆的程度正相关。,第三十二页，共一百零二页。
13、,病理(bngl)组织病理学改变,2、神经元纤维缠结(chn ji)（Neurofibrillary tangles，NFTs）为AD特征性病理改变,由磷酸化tau蛋白变异构成。,第三十三页，共一百零二页。,病理组织(zzh)病理学改变,第三十四页，共一百零二页。,病理组织病理学改变(gibin)血管淀粉样变,第三十五页，共一百零二页。,病理组织(zzh)病理学改变,神经元丢失：主要(zhyo)是表浅皮质较大的胆碱神经元和神经突触减少。早期较晚期明显，多见于老年斑部位，神经元和突触丢失与临床症状密切相关,第三十六页，共一百零二页。,病理(bngl)组织病理学改变,颗粒空泡变性(binxng)：
14、是细胞胞浆中的一种空泡结构，每个空泡中致密颗粒、与tau蛋白和泛素抗体呈阳性反应。,第三十七页，共一百零二页。,临床表现,多于50岁以后(yhu)发病，女性多于男性，多为散发性，但也有家族性病例。,第三十八页，共一百零二页。,临床表现,AD隐袭起病，持续进行性加重。临床症状可分为两方面，1、认知功能减退及其伴随的生活能力减退症状2、非认知性神经(shnjng)精神症状。其病程演变大致可以分为轻、中、重三个阶段：,第三十九页，共一百零二页。,临床表现,1.轻度 此期的主要表现是记忆障碍，记忆障碍几乎是该病的首发症状。首先是近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退，症状呈隐匿起病，常被忽略(hl)，特别
15、以近记忆减退明显，常被家属和同事发现丢三拉四，对事情漫不经心。随后远记忆也受损，日常生活受影响。,第四十页，共一百零二页。,临床表现,认知障碍：为AD特征性的表现。掌握、运用新知识及社会能力下降，并渐加重。如判断能力下降,不能对问题进行推理，对空间和时间定向障碍在早期就可出现(chxin)，如在熟悉的环境中迷路。,第四十一页，共一百零二页。,临床表现,计算障碍时间&地点定向障碍:迷路语言&命名障碍社会能力下降,不能正常工作或家庭理财情绪异常(ychng)：如焦虑和消极情绪,第四十二页，共一百零二页。,临床表现,2.中度：特点(tdin)记忆障碍加重，学习新知识和社会接触能力减退逻辑思维、综合分
16、析能力减退言语重复、计算力下降行为和精神活动障碍，情感障碍人格、性格改变局灶性脑部症状如失语、失用、失认或肢体活动不灵等。,第四十三页，共一百零二页。,临床表现,3.重度：前述各项症状(zhngzhung)逐渐加重，癫痫、强直少动综合征。情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失。四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍。全身并发症，如肺部及尿路感染、褥疮，以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。,第四十四页，共一百零二页。,临床表现,轻中度AD病人常没有明显的神经系统体征，少数患者有锥体外系体征。重度晚期病人出现神经系统原始反射如强握反射、吸吮反射等。晚期患者常有肌张力(zhngl)增高，四肢呈持久的屈曲姿态。,第四十五页，共一百零二页。,辅助(fzh)检查 CT、MRI,1.影像学 CT检查见脑萎缩、脑室扩大、头颅MRI显示颞叶中叶特别是海马或内嗅区皮质萎缩，是早期AD最特异和灵敏(ln mn)的指标。MRI定量技术：测定大脑海马海马周围和内嗅皮质区容积，MCI-海马明显萎缩，AD-该部位萎缩更明显。,第四十六页，共一百零二页。,辅助(fzh)检查 CT、MR
