1、DH 2010-08-05 WX,设备(shbi)的清洁验证,第一页，共一百零三页。,药品研发(yn f)与监管理念参考,药品注册批准前检查(jinch)解读成功注册的法规文件剖析注册批准的成功之道概述药品监管法规的核心理念研发-注册-监管一体化以工艺为先导美国科学监管的理念很值得我们借鉴,第二页，共一百零三页。,FDA观察到清洁验证(ynzhng)的缺陷,第三页，共一百零三页。,CIP（Clean In Place）在线清洁(qngji)COP（Clean Out of Place）离线清洁Manual 手工清洁,目前的清洁(qngji)方法？,第四页，共一百零三页。,清洁(qngji)验证
2、内容,引言、背景清洁策略：清洁确认与清洁验证详细(xingx)的清洁步骤批准的清洁剂设备清洁的可接受范围目检直接表面取样设备清洁相关的分析策略/分析方法学,设备储存区域人员培训早期处方研究中的设备清洁策略临床试验后期研究中的设备清洁策略商业化生产(shngchn)的设备清洁策略结论,第五页，共一百零三页。,由 来,1988年有一个制剂-消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收(hushu)溶剂，回收(hushu)溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收(hushu)溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收(hushu)溶剂。受杀虫剂污染的原料药发
3、往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染参考材料,第六页，共一百零三页。,重 点,从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生(yshng)诊断为青霉素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至 10%。由IgE（亲细胞免疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25）,第七页，共一百零三页。,范 围,Normally o
4、nly cleaning procedures for product contact surfaces of the equipment need to be validated.Consideration should be given to non-contact parts.The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated.Cleaning intervals and methods should be determined.,欧盟GMP附录-15通常只有接触
5、产品设备表面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考虑（注）。应验证设备使用至清洁的时间(shjin)，已清洁设备可保留的时间，通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。注：如多粉尘埃操作,第八页，共一百零三页。,清洁(qngji)验证目的,为什么要进行(jnxng)清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。,第九页，共一百零三页。,清洁(qngji)验证的必要性,符合GMP要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险(fngxin)保证用药安全延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益,第十页，共一百零三页。,清洁(qngji)的含义,定义从设备表面去除可见及不可见物质
6、的过程：活性成分及其降解产物辅料清洁剂微生物润滑剂设备运行(ynxng)过程中产生的微粒等,第十一页，共一百零三页。,目 检,目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品(chnpn)的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的可接受标准。企业的规程中，应有详细的目检要求(如目检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。,第十二页，共一百零三页。,直接(zhji)表面取样,
7、对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意(zh y)的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。,第十三页，共一百零三页。,直接表面(biomin)取样-续,擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）
8、。一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后(rnhu)翻转一下，再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。,第十四页，共一百零三页。,主题(zht)内容,由来、重点、范围清洁验证的四个阶段开发(kif)方案准备方案实施监控及再验证阶段清洁合格标准清洁验证方案应有的内容清洁验证方案的制订和实施监控和再验证,第十五页，共一百零三页。,清洁验证(ynzhng)的四个阶段,选定清洁方法，制定(zhdng)清洁规程（开发阶段）制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）实施验证，获取数据，评价并得
9、出结论监控及再验证,第十六页，共一百零三页。,开发阶段,方案(fng n)准备阶段,方案实施(shsh)阶段,监控(jin kn)及再验证阶段,第十七页，共一百零三页。,选定清洁(qngji)方法,手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动(zdng)清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程,第十八页，共一百零三页。,制定SOP-验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式(fngsh)对其清洗，并获得相同的清洁效果。,制定清洁(qngji)规程-1,第十九页，共一百零三页。,制定清洁(
10、qngji)规程-2,清洁规程的要点1、拆卸(chixi)方法2、预洗/检查要求3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）,第二十页，共一百零三页。,制定(zhdng)清洁规程-3,清洁规程的要点 5、装配：按说明书、示意图要求装配6、干燥：明确方式和参数7、检查(jinch)：符合设定标准，包括目检8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态 的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。,第二十一页，共一百零三页。,取样方法验证(ynzhng)检验方法验证,清洁(qngji)验证分析方法验证-1,第二十二页，共一百零三页。,棉签取样(qy
11、ng)方法的验证-1,取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20。棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择(xunz)、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。,第二十三页，共一百零三页。,棉签取样(qyng)方法的验证-2：,验证方法如下：准备一块与设备表面材质相同的板材，如平 整光洁的316L不锈钢板；在钢板上划出100mm100mm 的区域；将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验 的微量注射器；将其
12、溶液尽量均匀地涂布在100mm100mm 的区域内；自然干燥或用电吹风温和(wnh)地吹干不锈钢板；用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所 示进行擦拭取样；重复以上规程3次；,第二十四页，共一百零三页。,棉签取样方法(fngf)的验证：,将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；用经验证的检验方法(fngf)检验，计算回收率和回收率的RSD。下图为棉签插试取样方法：,第一步,第二步,第二十五页，共一百零三页。,通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析(fnx)物确定回收率，回收率通常应不低于95%。淋洗的取样方法为根
13、据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。,淋洗液取样(qyng)方法的验证：,第二十六页，共一百零三页。,取样(qyng)方法和取样(qyng)点的确认,通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够(n
14、nggu)代表设备的“最脏点”。（1）取样方法的确认 方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗和安慰剂取样。擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况。,第二十七页，共一百零三页。,取样方法(fngf)和取样点的确认,擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位，对取样工具(gngj)、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说比较复杂。淋洗取样法为大面积取样
15、方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的的生产设备。淋洗水样品的缺点是溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。必须由经过培训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方案进行。执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。,第二十八页，共一百零三页。,取样方法(fngf)和取样点的确认（续）,安慰剂取样（Placebo method）方法也称模拟法取样。设备清洁(qngji)干燥后，在该设备内进行模拟
16、物料处理，然后取一部份进行测试。法规部门强力不推荐使用此法，原因如下：无人能确保残留均匀地遗留在设备整个表面；较大颗粒的残留不能均匀地分散到模拟物料中。,第二十九页，共一百零三页。,取样(qyng)方法和取样(qyng)点的确认,（2）取样点的确认 通常不可能擦拭设备的全部表面，因此应该选择设备的最差区域作为(zuwi)取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如料斗的底部、桨拌桨桨叶底部和阀门的周围。如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。,第三十页，共一百零三页。,分析方法的验证(ynzhng),通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。（2）精密度 精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果(ji gu)之间的接近程度。通常用相对标准偏差(RSD)来表示。定量检查的RSD%应不大
