1、第四章 药 物 的 杂 质 检 查,第一页，共一百三十五页。,第一节 概述第二节 一般(ybn)杂质的检查方法第三节 特殊杂质的检查方法,第二页，共一百三十五页。,第一节 概述(i sh),一、药物的纯度要求 二、杂质的来源与种类(zhngli)三、杂质的限量检查,第三页，共一百三十五页。,一 药物的纯度(chnd)要求,1.药物的纯度 指药物纯净的程度.是反映 药品质量的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质(zzh)检查和含量测定。杂质检查 是药物纯度评价的一项重要内容.,第四页，共一百三十五页。,2）药物(yow)纯度与试剂纯度,a.药物纯度又称为药用规格 主要(
2、zhyo)从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑.只有合格品和不合格品,b.化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化学变 化对使用的影响以及试剂(shj)的使用范围和使用目的 加以规定,不考虑杂质对生物体的生理作用及毒 副作用。化学试剂一般分为4个等级基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯,第五页，共一百三十五页。,例如：硫酸钡（BaSO4）试剂(shj)规格 对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等,第六页，共一百三十五页。,2.药物(yow)的杂质,指药物中存在的无治疗作
3、用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的微量物质.为保证(bozhng)药品质量，确保用药安全、有效，必须检查杂质，控制药物纯度.,第七页，共一百三十五页。,二 杂质(zzh)的种类,1）对人体(rnt)有害的 如：砷盐和重金属 2）影响药物稳定性 如：水分（青霉素钾盐）3）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可用于考核生产工艺和生产控制是否正常指示性杂质（信号杂质）如：Cl-SO42-,第八页，共一百三十五页。,一般杂质 指在自然界中分布广泛,在多种药物的生产或贮存过程(guchng)中容易引入的杂质.特殊杂质 指在该药物的生产或贮存过程中,根据药物的性质、生产方法和工艺条件,有可能引
4、入的杂质.,按来源(liyun)可分为2类,第九页，共一百三十五页。,无机杂质 Cl-、S2-、CN-、As、重金属.有机杂质 中间体、副产物、分解物、异构体、残留(cnli)溶剂.,按结构(jigu)可分为2类,第十页，共一百三十五页。,按性质(xngzh)可分为3类,信号杂质指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.有害杂质对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.无效或低效杂质a 具有(jyu)立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.b
5、异构体中,其顺式体与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.,第十一页，共一百三十五页。,c 药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种(sn zhn)晶型.其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率4060%,A晶型的驱虫率小于20%.,必须(bx)重视异构体和多晶型对药物有效性和安全性的影响.控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型,在药物纯度研究中日益受到重视.,第十二页，共一百三十五页。,二杂质(zzh)来源,药物生产(shngchn)过程引入,药物(yow)贮存期间引入,第十三页，共一百三十五页。
6、,1 生产(shngchn)过程中引入,(1)所用原料不纯(2)合成工艺中未反应完全的原料、合成中间体、副产物等.(3)合成工艺中使用的设备、器皿以及 使用溶剂(rngj)，可能引入重金属、有机 溶剂等.,第十四页，共一百三十五页。,第十五页，共一百三十五页。,第十六页，共一百三十五页。,2 贮藏(zhcng)过程中引入,(1)保管不善或贮存时间(shjin)过长(2)包装不当,第十七页，共一百三十五页。,例1:麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下,易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羟乙基过氧化物）药典规定(
7、gudng):起封后24小时内使用,第十八页，共一百三十五页。,例2：四环素在酸性条件(tiojin)下可发生差向异构化反应，生成差向四环素(毒性高、活性低),第十九页，共一百三十五页。,三 杂质限量(xinling)检查,1 杂质限量在不影响药物疗效、稳定性及不发生(fshng)毒性的前提下,药物中所含杂质的最大允许量.限量表示方 法:百分表示(%)百万分表示(ppm),第二十页，共一百三十五页。,2 杂质(zzh)检查方法(限量检查法),三种检查(jinch)方法,比较法,灵敏度法,标准(biozhn)对照法,第二十一页，共一百三十五页。,标准(biozhn)对照法,取限度(xind)量的
8、待检杂质对照品配成的对照容液,与一定量供试品配成的供试品容液在相同条件下处理,比较反应结果,判断供试液中所含杂质限度是否符合规定.,操作:平行试验(shyn)比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.,第二十二页，共一百三十五页。,灵敏度法,在供试品溶液(rngy)中加入试剂,在试验条件下,不得出现正反应.以反应灵敏度控制杂质限量.如：蒸馏水中氯化物的检查,0.2mg/50mL 4g/mL,第二十三页，共一百三十五页。,比较法,取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度(gungd),与规定限量比较,判断供试品中杂质限量.,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查(jinch),样品(yng
9、pn),供试品液(2.0mg/ml),A310nm,盐酸溶液,规定：A310nm0.05,第二十四页，共一百三十五页。,4 4 限量(xinling)计算公式,注意(zh y):单位是否统一 供试品是否有稀释 表示方法%或ppm,第二十五页，共一百三十五页。,例1.对乙酰氨基酚中氯化钠的检查(jinch),对照品溶液(rngy):标准NaCl溶液(10gCl/ml),方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大.计算(j sun)：氯化物限量是多少(%)？,第二十六页，共一百三十五页。,例2.葡萄糖中重金属的检查(jinch),规定(gudng)：含重金属(不超过)百万分之五(5ppm)计算：
10、应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？,第二十七页，共一百三十五页。,第二十八页，共一百三十五页。,第二十九页，共一百三十五页。,一 氯化物检查法,1.原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应(fnyng),生成氯化银白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较,浊度不得更大.Cl-+Ag+H+AgCl,第二节 一般杂质(zzh)检查,第三十页，共一百三十五页。,第三十一页，共一百三十五页。,3.结果(ji gu)观察方法,暗处放置5min(避免AgCl分解(fnji)黑色的背景上自上而下的观察,第三十二页，共一百三十五页。,4 注意事项,平行试验 样品管与
11、对照管要平行操作加稀硝酸(xio sun)的目的 加速氯化银混浊生成产生较好乳浊 避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.50ml供试液含稀硝酸10mL 过多增大氯化银的溶解度,使浊度降低.,第三十三页，共一百三十五页。,氯化物的最适检测浓度范围 50ml供试液中含0.050.08mg的Cl稀释到40mL后加硝酸银试液的目的AgCl浑浊均匀(jnyn)硝酸银加得早,氯化物浓度大产生AgCl沉淀影响比浊.,第三十四页，共一百三十五页。,供试品溶液不澄清处理方法 过滤 滤纸要先用含硝酸(xio sun)的水溶液(1100)洗 涤,除去滤纸中含有的氯化物.,第三十五页，共一百三十五页。,供试品溶液有色(
12、yu s)时的处理方法a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.,第三十六页，共一百三十五页。,b.外消色法供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜色褪去例：高锰酸钾(o mn sun ji)中氯化物的检查 溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色消失后再检查.,第三十七页，共一百三十五页。,供试品溶液显碱性的处理方法 先中和为中性后再检查(jinch).避免硝酸银在碱性条件下生成氢 氧化银和氧化银.,第三十八页，共一百三十五页。,干扰物的排除(pich)a.碘化物中氯化物的检查,Cl的氧化(ynghu)电位高(1.35)不能被氧化(ynghu)为Cl2I-的氧化电位低(0.53),第三十九页，共一百三十五页
13、。,b.碘中氯化物的检查(jinch),反应(fnyng)原理:溶度积：AgClAgBrAgI氨中溶解度：AgCl(溶解)AgBr(微溶)AgI(不溶),第四十页，共一百三十五页。,c.溴化物中氯化物的检查(jinch),由于生成的AgBr沉淀也能溶于氨试液(sh y)中,所以不能用上述(b)法处理.,Cl的氧化(ynghu)电位高(1.35)不能被氧化(ynghu)为Cl2Br-的氧化电位低(1.08),第四十一页，共一百三十五页。,有机(yuj)药物中氯化物的检查,a 溶于水的有机药物(yow)直接检查.b 不溶于水的有机药物,c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物 用该溶剂(rngj)溶解后依法
14、检查.,例：三氯叔丁醇CCl3C(CH3)2 OH,第四十二页，共一百三十五页。,d 杂质中卤素原子连接于苯环上 先进行有机(yuj)破坏,使分解后再检查.,例：碘苯酯的含量(hnling)测定,氧瓶燃烧进行样品(yngpn)处理.,第四十三页，共一百三十五页。,二 重金属检查(jinch),1.重金属的概念在实验(shyn)条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.重金属存在影响药物的稳定性及安全性.铅在生产中容易引入，易在体内积蓄中毒，以Pb为代表.,第四十四页，共一百三十五页。,二重金属检查法,第一法:硫代乙
15、酰胺法 适用(shyng)于溶于水、稀酸、乙醇的药物,最常用方法.,第二法:炽灼(ch zhu)后检查法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及 乙醇的有机药物.,第三法:硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶于碱性(jin xn)溶液药物,巴比妥类、磺胺类,第四法:微孔滤膜法.适用于重金属限量低(2-5g)药物.,第四十五页，共一百三十五页。,第一(dy)法 硫代乙酰胺法,在实验条件下供试液澄清、无色,对检查 无干扰或经处理(chl)后对检查无干扰的药物.,1 原理(yunl),第四十六页，共一百三十五页。,2 操作方法,样品(yngpn)管,对照管(zhogun),第四十七页，共一百三十五页。,
16、结果(ji gu)观察,结果(ji gu)观察,第四十八页，共一百三十五页。,3讨论(toln),标准铅溶液浓度硫代乙酰胺试液(sh y)溶液的pH 供试品溶液有颜色时的处理 干扰物的排除方法,第四十九页，共一百三十五页。,10g/ml 适宜(shy)目视比色的浓度范围 1020 g Pb(标准溶液12ml)根据限量取用适宜的供试品量,使重金属的浓度在适宜的范围内.,标准铅溶液(rngy)浓度,第五十页，共一百三十五页。,H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制.改用硫代乙酰胺为显色剂（95版起）硫代乙酰胺在实验条件(tiojin)下水解产生H2S,硫代乙酰胺试液(sh y),第五十一页，共一百三十五页。,溶液的pH对于(duy)金属离子与硫化氢呈色影响较大.,pH在3.03.5时,呈色较完全.酸度增大,呈色变浅甚至不呈色.因此(ync)用 pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液的pH.若供试品用强酸溶解,在加入硫代乙酰胺前,加氨水至中性.,溶液(rngy)的pH,第五十二页，共一百三十五页。,供试品溶液(rngy)有颜色时的处理,若供试品自身有颜色(yns)将影响
