1、Chinese Journal of Practical Stomatology Mar.2023 Vol.16 No.2骨质疏松症是一种代谢性疾病，因年龄增长而造成的性激素水平下降是导致骨质疏松症的常见原因。骨质疏松症中，骨代谢平衡被打破，骨吸收速度超过新骨形成速度，常造成骨量减少和骨脆性增加。因此，骨质疏松症患者往往更容易发生骨折 1。此外，骨质疏松症好发于中老年人群，而中老年人恰恰是牙缺失、各种骨关节疾病的高发人群，对牙种植、人工关节置换等骨内种植体治疗需求很大。然而，骨质疏松症患者骨微环境的破坏和骨弹性模量的变化导致种植体界面应力屏蔽增强，种植体稳定性降低，植入失败的风险也随之升高。如
2、何降低骨质疏松症患者的骨内种植失败率一直是学者们研究的重点。目前研究显示，骨质疏松状态下促进种植体骨整合的方法主要包括：调节骨代谢、种植体表面改性和干细胞相关疗法等 2。本文回顾基金项目：四川省自然科学基金面上项目（2023NSFSC0570）；国家重点研发计划项目（2022YFB3804500）作者单位：口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床医学研究中心，四川大学华西口腔医院正颌及关节外科，四川成都 610041通信作者：李运峰，电子信箱：综述DOI：10.19538/j.kq.2023.02.022骨质疏松状态下促进种植体骨整合方法的研究进展何曾幸，李运峰摘要：骨质疏松症是一种代谢性
3、疾病，表现为骨量减少、骨密度降低、骨脆性增加。骨组织量及力学性能的下降常导致骨内种植体的松动，甚至脱落。骨质疏松症好发于中老年患者，而中老年人恰恰是牙缺失、各种骨关节疾病的高发人群，对牙种植、人工关节置换等骨内种植体治疗需求很大。为此，学者们针对如何促进骨质疏松状态下种植体骨整合及其稳定性进行了大量研究。骨质疏松症的病理特征主要是骨吸收加快和新骨形成不足，因此既往研究主要是针对抑制骨吸收、促进骨生成的治疗方法，包括药物治疗、生物因子治疗、种植体表面改性、干细胞治疗等。文章就骨质疏松状态下促进种植体骨整合方法的研究进展做一综述。关键词：骨质疏松症；骨整合；种植体；动物模型中图分类号：R78文献标
4、志码：AResearch progress of options to promote implant osteointegration in osteoporosisHE Zeng-xing，LI Yun-feng.State Key Laboratory of Oral Diseases&National Clinical Research Center for Oral Disease&Department of Orthognathic and Joint Surgery，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Che
5、ngdu 610041，ChinaCorresponding author：LI Yun-feng，E-mail：Abstract：Osteoporosis is a metabolic disease with decreased bone mass，decreased bone mineral density（BMD）and increased bone fragility.The deteriorated nature and mechanical properties lead to implant failure.Since osteoporosis mostly happens i
6、n elderly people，who are at high risk of tooth loss and osteoarticular diseases（OAD），there exists great demand of endosteal implant treatment like tooth implant and prosthetic replacement for joint.The way to enhance implantintegration and stability in osteoporotic bone has been extensively investig
7、ated.Due to the pathological characteristics ofosteoporosis including accelerated bone resorption and insufficient new bone formation，previous studies have mainlyaimed at therapies suppressing bone resorption or promoting bone formation，including drugs，biological factors，implantsurface modification，
8、stem cell therapy and so on.This article aims to review the current research progress in options toenhance implant osseointegration in osteoporotic models.Keywords：osteoporosis；osseointegration；implant；animal model248中国实用口腔科杂志 2023年 3月 第 16卷 第 2期并综述在基础研究领域中促进骨质疏松状态下种植体骨整合及其稳定性的研究进展，分析药物干预、生物因子、种植体表面
9、改性、干细胞相关疗法对骨整合的影响，以期为进一步临床研究提供参考。1药物干预1.1双膦酸盐双膦酸盐有极高的钙亲和力，进入体内后主要分布在骨代谢活跃的区域，与羟磷灰石结合，从以下三方面发挥抗骨吸收的作用：减少破骨细胞的募集和分化；诱导破骨细胞凋亡；通过甲羟戊酸途径降低破骨细胞活性3。双膦酸盐可以减少髋关节置换术后患者的骨丢失，且因其可与骨结合，停药后仍能缓慢发挥作用，不会发生快速的骨丢失，其长期疗效优于其他抗骨质疏松药物，故用药一段时间后可根据其骨折风险高低选择是否暂停给药，即进入“双膦酸盐假期”4。唑来膦酸是一种新型双膦酸盐类药物，对钙的亲和力更高，可促进去卵巢大鼠的骨小梁形成，增加种植体稳定
10、性，促进骨整合5。然而，长期使用双膦酸盐可能导致颌骨坏死，常见的表现有牙齿松动、颌骨外露、疼痛麻木及感觉障碍等，当颌骨坏死合并感染后则会出现骨质破坏及病理性骨折，不利于口腔种植等治疗；静脉注射双膦酸盐有更高的颌骨坏死风险，口服用药发生颌骨坏死的概率则较低 6。Davison等 7 向骨质疏松母羊静脉注射唑来膦酸（相当于临床癌症患者使用剂量），1年后发现该组羊种植体周围颌骨骨量下降，部分羊种植体丢失，甚至发生颌骨坏死，提示双膦酸盐治疗可能不利于种植体稳定。使用大剂量双膦酸盐的患者，如癌症患者，发生种植失败和颌骨坏死的概率较高；而使用低剂量双膦酸盐治疗骨质疏松症并不会增加种植失败风险，无论使用口服
11、还是静脉注射的方法，种植体周围骨水平不会出现明显的下降，种植体存留率也较高 8-9。此外，有研究显示局部给药不会引起颌骨坏死，相对较低的浓度反而有利于新骨形成，增加骨-种植体接触 10。1.2雌激素与选择性雌激素受体调节剂雌激素缺乏是导致老年女性骨质疏松的主要因素，而雌激素替代疗法已被应用于减少骨质疏松症患者的骨丢失、增加骨密度并降低植入失败风险11。雌激素替代疗法能显著提升去势大鼠的血浆雌二醇浓度，促进松质骨愈合，增加种植体周围的矿物质浓度12。雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂，能抑制骨吸收，促进新骨形成。骨质疏松大鼠口服雷洛昔芬后可观察到种植体周围骨量提升，骨小梁厚度增加，骨种植体结合率也
12、有明显提高13。Hermansen等14将雷洛昔芬浸渍的骨块移植于种植体周围，发现新骨形成增加，但移植的骨块吸收率也更高，种植体初期稳定性较低。雌激素替代疗法还可能导致血栓性疾病等严重并发症，其应用受到限制。临床指南中也推荐，只对不适合使用双膦酸盐或地诺单抗进行治疗，并且具有低的深静脉血栓风险或患乳腺癌风险较高的骨质疏松患者使用雌激素替代疗法4。1.3甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）PTH主要作用于肾脏和骨组织，调节血液钙磷平衡。在肾脏可促进肾小管重吸收钙离子，促进磷酸盐排泄，并促进1，25-羟基维生素D的合成。PTH对骨组织的作用较为复杂，其可促进成骨分化，减少
13、成骨细胞凋亡，促进骨合成，增加破骨细胞活性；此外，PTH还可改变骨细胞形态，造成细胞收缩、死亡等，从而快速调动骨组织中的钙离子，提升血钙浓度，即发生骨细胞溶骨。长期暴露在高水平PTH环境下会导致骨丢失，而间断给药能增加骨质疏松动物的骨小梁形成，改善骨的生物力学性能，增强骨结合15-16。特立帕肽是PTH的N-末端片段，可促进矿化、骨形成和骨塑建，促进骨质疏松动物的种植体骨整合17。但使用PTH后突然停药会导致骨吸收，这可能是因为PTH与成骨细胞作用前会先激活破骨细胞，随后与骨吸收过程中释放的转化生长因子-（transforminggrowth factor-，TGF-）等生物因子共同促进成骨分
14、化18。因此，在特立帕肽治疗后可使用抗骨吸收的药物来维持骨密度4。1.4他汀类药物他汀类药物是目前一线调脂药物之一，主要作用于肝脏，通过抑制胆固醇合成，上调低密度脂蛋白受体，降低循环血中低密度脂蛋白浓度。辛伐他汀是临床常用的调脂药物，其还能作用于脂肪组织，减少脂肪特异性炎症，增加细胞内脂联素水平，选择性影响脂联素分泌19；此外，辛伐他汀可在体外促进人脂肪组织来源的基质细胞成骨分化和矿化，也可上调骨形态发生249Chinese Journal of Practical Stomatology Mar.2023 Vol.16 No.2蛋白（bone morphogenic protein，BMP）
15、的表达，促进间充质干细胞（marrow derived mesenchymal stemcells，MSCs）成 骨 分 化，使 骨 质 疏 松 动 物 成骨20-21。但辛伐他汀对骨整合的影响尚无明确结论，仍需进一步研究。1.5锶锶能募集骨髓间充质干细胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells，BMSCs），上调成骨相关基因表达，参与矿化过程，增加骨保护素的合成，从而促进骨的形成、矿化22。锶通常结合于新生骨质的表层羟磷灰石中，替代其中的钙元素。使用雷尼酸锶治疗3年后骨中的锶含量达到峰值，但停药后锶会快速从骨组织中释放出来，造成骨力学性能下降。锶
16、与钙在小肠重吸收，以及与羟磷灰石结合的过程中都存在竞争关系，高浓度的锶并不利于骨矿化23。目前主要将锶作为表面改性元素，向种植体表面添加含10%锶的羟磷灰石涂层，可促进骨质疏松动物骨愈合，增强骨整合24。雷尼酸锶可降低骨质疏松患者的骨折风险，促进骨愈合，减少种植体周围骨丢失23。关于雷尼酸锶对骨整合影响的研究则较少，有研究认为其能促进骨形成，增强种植体骨整合，但由于不同研究中药物剂量、观察时间等不同，其准确效果还有待进一步研究25。2生物因子2.1BMPBMP通过BMP信号通路调控一系列成骨基因的表达，从而调控成骨细胞分化与骨再生26。BMP-2基因修饰的BMSCs能更好地贴附于种植体表面，表现出更高的成骨分化活力27。对骨质疏松动物使用BMP后可增强骨整合，增加剂量可以提升效果；但浓度过高会抑制骨形成，并引起血肿等副反应，还会导致骨改建阶段早期骨吸收，反而不利于种植体稳定28。2.2Wnt/-catenin信号通路相关治疗Wnt/-catenin信号通路可调节成骨细胞分化，下调破骨基因表达，维持骨细胞活力。骨质疏松时，该信号通路相关的多种分子表达受影响，BMSCs增殖和成骨分化能力下
