1、依诺肝素钠学术交流,Enoxaparin Sodium introduction,第一页，共二十四页。,发现(fxin)肝素,发现低分子(fnz)肝素（LMWH）,中国仿制(fngzh)低分子肝素，质量层次较低，与原研产品差异较大，不能满足临床需求。,低分子肝素分级管理，国家要求提高质量标准，与国外药典保持一致，满足临床要求。,依诺肝素钠产品上市,1916,1937,1998,2005,2015,“低分子肝素”是时代的产物,第二页，共二十四页。,不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异，最终(zu zhn)影响到临床特性,Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb H
2、emost 1999;25(suppl 3):5-16R.J.Linhardt,D.Loga Nathan,A.Al-Hakim et alOligosaccharide mapping of low Molecular Weight Heparins:Structure and activity differences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645,降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布(fnb)，依诺肝素 由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。,第三页，共二十四页。,依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间(shjin)均优于其他两
3、种低分子肝素。,Cornelli,Fareed Sem Thromb Hemost 1999;25:57-62 Eriksson et al Thromb Haemost 1995;73(3):398-401 Collignon et al Thromb Haemost 1995;73(4):630-40E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.Stirling et al Four Heparin prepartions:AntiXa potentiating effects of heparin after subcutaneous injection.Thromb.Haemo
4、stas.1976;35:586-591,第四页，共二十四页。,权威机构达成共识：低分子肝素之间的临床应用是不可相互(xingh)替代的,国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）3“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床(ln chun)的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（WHO）4“本机构认为所有(suyu)的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等”,美国药品与食品管理局（FDA）1“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH
5、互换”,美国胸内科医师学会（ACCP）2“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”,1.JAMA.1993;270:16722.Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S3.Int Angiol.2006;25:101-614.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 September,1999,第五页，共
6、二十四页。,等效(dn xio)性研究介绍,低分子肝素(n s)概述,临床(ln chun)应用简介,目录,第六页，共二十四页。,依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在健康男性受试者中的单次剂量(jling)、随机、开放、药效动力学等效性研究,主要(zhyo)研究者：程泽能研究起止日期：2015年8月2015年12月临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构期 临床研究室,第七页，共二十四页。,试验(shyn)设计,试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天24例受试者，分为2组，每组12例给药方案：空腹状态皮下注射 试验制剂6000 AxaIU(0.6mL:6000 AxaI
7、UI/支，1支或 参比制剂 6000 AxaIU(0.6mL:6000 AxaIU/支，1 支)试验制剂4000 AxaIU(需用(x yn)O.4ml 注射用水配制为注射液使用，0.4mL:4000 AxaIU/支，1 支或参比制剂 4000 Ax aIU(0.4mL:4000 Axa町/支，1 支)每周期给药前(0h)和给药后 0.5h、lh、15h.、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h 分别从 肘静脉取血 3mL。试验过程记录不良事件。,第八页，共二十四页。,依诺肝素钠注射液等效性研究(ynji)结果,按照 FDA Guidance o
8、n Enoxaparin Sodium 关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效(dn xio)评价的规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效(dn xio)性评价要求。即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂注射用依诺肝素钠(规 格:0.6ml:6000 AxaUI)与 Sanofi-Aventis 研制的参比制剂一依诺肝素钠注射液(克赛，规格:0.6ml:6000 AxaUI)生物等效。,第九页，共二十四页。,注射用依诺肝素(n s)纳等效性研究结果,按照 FDA Guidance on Enoxaparin Sodium 关于依诺肝素(n s)铀注射
9、液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-X amax、AUEC 1ast、AUECinf 符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂注射用依诺肝素纳(规格:4000 AxaIU)与 Sanofi-Aventis 研制的参比制剂一注射用依诺肝素纳(克赛，规格:0.4ml:4000 AxaUI生物等效。,第十页，共二十四页。,注射用依诺肝素钠与参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性与耐受性方面无明显(mngxin)差异,第十一页，共二十四页。,依诺肝素钠注射液与参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性与耐受性方面无明显(mngxin)差异,第十二页，共二十四页。,等效(dn xio)性
10、研究介绍,低分子(fnz)肝素概述,临床(ln chun)应用简介,目录,第十三页，共二十四页。,第十四页，共二十四页。,第十五页，共二十四页。,第十六页，共二十四页。,第十七页，共二十四页。,第十八页，共二十四页。,依诺肝素(n s)的用量,第十九页，共二十四页。,注射用依诺肝素钠(冻干粉）相对(xingdu)克赛优势,第二十页，共二十四页。,注射用依诺肝素钠配制(pizh)方法,取本品1支加入0.4ml生理盐水(shnglynshu)或注射用水溶液，制成每1ml注射液含10000AxaIU，相当于100mg依诺肝素钠。每毫克（0.01ml）依诺肝素钠约等于100AxaIU。,第二十一页，共
11、二十四页。,方便快捷的使用方法(fngf)：皮下注射,注射用依诺肝素钠不可(bk)用于肌肉注射,第二十二页，共二十四页。,第二十三页，共二十四页。,内容(nirng)总结,依诺肝素钠学术交流。J.Med.Chem。“FDA提醒医生和其他卫生专业(zhuny)人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”。研究起止日期：2015年8月2015年12月。临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构期。2015-09-20 11:20。2015-09-2008:10。2015-09-27 10:20。2015-09-2710:10。2015-10-01,第二十四页，共二十四页。,
