1、侵袭性真菌病诊治(zhnzh)进展,第一页，共八十六页。,侵袭(qnx)性真菌病（invasive fungal diseases,IFD）是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真菌感染。,一、侵袭(qnx)性真菌病的定义,深部组织感染（系统性真菌病）SFI：指侵犯皮肤、皮下组织和内脏的真菌感染，可局限于某个(mu)脏器，也可播散至其他器官。,真菌血症：血液真菌培养呈阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。,IFD 的特点肺、肝、脾、脑、肾等 系统性全身播散 真菌败血症症状多严重、死亡率高达50%90%,第二页，共八十六页。,侵袭(qnx)性肺真菌病的定义,肺真菌(zhnjn)病（pulm
2、onary mycosis）真菌引起的肺部疾病,肺和支气管(qgun)真菌性炎症,肺和支气管真菌引起相关病变,比肺真菌感染定义更严格,真菌性肺炎或支气管炎以炎症为主,侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis,IPM）：指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病。非寄生、过敏和毒性反应,ABPA肉芽肿等,第三页，共八十六页。,二、临床(ln chun)流行病学,深部真菌感染(gnrn)是我们面临的 新 的 挑 战！,近30年来人类(rnli)生活显著变革,社会老年化广谱抗生素抗肿瘤药免疫抑制剂介入技术器官移植HIV/AIDS频繁城市改建,第四页，共
3、八十六页。,侵袭(qnx)性真菌感染的病原真菌,条件致病菌 致病性双相真菌 曲霉菌 霉菌组 组织胞浆菌 双相样菌 念珠菌 类酵母样菌 球孢子菌 毛霉菌 接合菌 芽生菌 隐球菌 酵母菌 马尼菲青霉 镰刀(lindo)菌 孢子丝菌 暗色真菌 酵母菌 毛孢子菌 枝顶孢霉,第五页，共八十六页。,浙医二院 2006 年常见(chn jin)真菌检测排名,第六页，共八十六页。,临床常见条件性深部真菌(zhnjn)感染,念珠菌病:血培养阳性率 5%，居第 4 位曲霉菌病:血液病恶性肿瘤病人可达 30%隐球菌病:在艾滋病人发病率为10%20%接合(jih)（毛霉）菌病:多见于糖尿病和烧伤病人,第七页，共八十六
4、页。,侵袭(qnx)性肺部真菌感染的病原普变化,Chen KY,et al.Pulmonary fungal infection.Chest,2001,1201988 1997 对 140 例确诊肺真菌感染病例(bngl)分析 曲霉菌 57%隐球菌 21%念珠菌 14%,第八页，共八十六页。,无选择性尸体解剖中侵袭性真菌(zhnjn)感染的发生率,曲菌,念珠菌,其它(qt),Prevalence of invasive aspergillosis at necropsy at JW Geothe University Hospital,Frankfurt,Germany(Lancet,2000
5、;335:2076),占尸体解剖的百分比（）,第九页，共八十六页。,54.84%,12.9%,3.23%,9.68%,19.35%,国内西南医院尸解资料(zlio)，(1971-2000)，郝飞教授提供,隐球菌(qijn),毛霉菌(mjn),念珠菌,其它,曲菌,第十页，共八十六页。,北京协和医院确诊(quzhn)肺部真菌感染的病原学,将20022006年诊断的152例肺部真菌感染(gnrn)按新的诊断定义重新分组定植组55例（36%）：念珠菌肺炎50例（91%），曲霉菌3例（5%）拟诊组35例（23%）：念珠菌28例（80%），曲霉菌3例（9%）临床诊断24例（16%）：念珠菌9例（38%），
6、曲霉菌14例（58）确诊38例（25%）：,肺部真菌感染152例病原普再评价 曹彬、蔡柏蔷等.中华(Zhnghu)结核和呼吸杂志 2007，30(4)：279-283,第十一页，共八十六页。,第十二页，共八十六页。,念珠菌侵入(qnr)途径和感染部位,C.Parapsilosis近平滑(pnghu),C.Tropicalis热带(rdi),C.Albicans 白念,C.Krusei克柔,C.Glabrata光滑,真菌侵入途径 外伤 接触 常驻真菌条件致病 医源性,第十三页，共八十六页。,念珠菌和曲菌 IFD 的高危(o wi)因素,广谱(un p)抗生素的应用4天,念珠菌尿(菌落(jnlu)
7、计数105/ml),应用抗生素3种,念珠菌寄植 2 处,入住ICU 4天,全胃肠外营养(TPN),机械通气 48小时,粒细胞减少,APCHE II 评分10分,中央静脉插管,腹腔外科手术,皮质类固醇使用,免疫功能低下,组织损伤或坏死,化疗,糖尿病,放疗,器官移植,癌症（特别是血液恶性肿瘤）,第十四页，共八十六页。,念珠(ninzh)菌血症的高危因素,血管内插管和使用广谱(un p)抗生素是最重要的高危因素,念珠(ninzh)菌血症的发病率(%),Tortorano AM et al.J Hosp Infect.2002;51(4):297-304,第十五页，共八十六页。,侵袭(qnx)性真菌感
8、染病死率的演变,曲菌,白念(bi nin),第十六页，共八十六页。,念珠(ninzh)菌血症的发病率和病死率,院内血流感染(gnrn)前4位病原体的发病率和病死率,百分比(%),凝固酶阴性(ynxng)葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,肠球菌,念珠菌,Wisplinghoff H et al.CID 2003;36:1103-10,第十七页，共八十六页。,侵袭性曲霉菌感染(gnrn)-致死性的真菌感染(gnrn),死亡率,Lancet 2000，355:423 EJCM infec dis,1999;23:18-42,第十八页，共八十六页。,HSCT受者曲菌病的病死率,0,10,20,30,40,50
9、,60,70,80,90,100,CONNEALLYB.M.T.1990,DENNINGR.I.D.1990,HERTENSTEINAnn.Hemat.1994,MEYERSSem.Oncol.1990,n=1500,n=303,n=2121,n=123,死亡率,关于骨髓移植患者曲霉菌感染(gnrn)的4项不同研究,Slide:Malcolm Richardson,2002,第十九页，共八十六页。,临床(ln chun)真菌病原体感染的变迁特点,仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势非白念(bi nin)增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已
10、成为重要的致死真菌隐球菌感染比例上升重症病例日益增多,第二十页，共八十六页。,曲菌感染流行病学的变迁(bin qin)和特点,曲霉感染的比例逐年上升，渐成为侵袭性真菌感染的主体(zht)确诊病例中或尸解中发现的侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌病侵袭性曲菌感染已成为最重要的致死性真菌感染（未能诊断和治疗病死率100%、有效药物治疗病死率仍高达40%65%）同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染（往往包含曲菌）耐药菌株有增加的趋势（特别是黄曲霉对二性霉素B耐药）,第二十一页，共八十六页。,三、IFD 临床表现和相关检查,1.急性(jxng)侵袭性肺曲霉病临床表现,起病初期 25-33 患者无症状
11、早期症状：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效，用糖皮质激素者常无发热）轻度(qn d)胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨 CT 检查对早期诊断很重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（halo sig）肺结节样变边缘部分新月状透亮区,第二十二页，共八十六页。,肺内结节阴影：IPA的一个(y)重要特征,235 例 IPA 患者(hunzh)的 CT 特征,大结节（1cm）221（94）日晕征 143（60）肺实变 71（30）大结节为肺梗塞样形态
12、63（27）空洞样病变 48（20）支气管炎改变 37（16）多发小结节影（1cm）25（11）胸膜渗出液 25（11）新月(xnyu)征 24（10）非特异性磨玻璃样改变 21（9）,Greene submitted,from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.,第二十三页，共八十六页。,2.念珠菌感染(gnrn)的不典型临床表现,各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少(jinsho)患者的发热鹅口疮,食道炎,阴道炎(危重病人)非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎干咳发热、皮疹和肌肉触痛,第二十四页，共八十六
13、页。,念珠菌与曲霉菌侵袭(qnx)性感染的临床表现比较,John R.Wingard,IDSA,2005,第二十五页，共八十六页。,3.实验室检查 外周血：WBC，N（50%），E 痰涂片：找到致病真菌可确诊 偶尔找到条件致病真菌临床意义不大 找到霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要 考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种 真菌有一定(ydng)意义 组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染 色可确诊,第二十六页，共八十六页。,真菌检验标本收集(shuj)的要求,尿液：新鲜中段(zhn dun)尿，离心沉淀部分进行培养 胸水、腹水和关节腔积液：肝素抗凝下呼吸
14、道标本：清晨、新鲜的痰或支气管肺泡灌洗液。推荐3次以上痰标本送检和培养。经皮针吸活检技术脓：不用拭子，用无菌注射器抽吸，注意收集颗粒骨髓：35ml组织：放入灭菌生理盐水中血真菌培养（每次20ml，每日次，共天）,第二十七页，共八十六页。,侵袭性真菌感染(gnrn)实验室诊断,1,3-D葡聚糖测定(cdng)（G-试验）Fungitec G国内检测 IFI 的阈值为20ng/L，敏感性97%、特异性 94%。,可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌 不能区别念或曲侵袭性感染时释放入血液、体液 血清、BALF、CSF 筛选 IFI 有效方法有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应假阳性：溶血、血透、
15、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白 或球蛋白、标本接触(jich)纱布等,第二十八页，共八十六页。,半乳甘露聚糖（GM）抗原测定 Platelia 检测(jin c)IFI 阈值为0.51.5g/L，敏感性80.7%，特异性89.2%,曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染曲霉在组织中侵袭生长时 GM 释放入血、体液 血清、BALF、CSF、尿液等美国FDA等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一血清GM检测可在患者临床表现和影像学尚未出现(chxin)前数天表达阳性 具有早期诊断价值（除尿标本外）对高危患者连续动态监测（每周2次）具有
16、监测价值判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高）假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青霉素,第二十九页，共八十六页。,甘露聚糖抗原(kngyun)测定 Unimedi candida monotest 检测 IFI 阈值 25 g/ml 敏感性90%，特异性95%,为念珠菌细胞壁的主要(zhyo)成分 目前是诊断侵袭性念珠菌病最敏感的方法可用于早期诊断侵袭性酵母菌1h出结果费用低廉,第三十页，共八十六页。,BALF 检测对 IPM 的诊断(zhndun)意义,直接镜检发现(fxin)菌丝真菌培养阳性培养发现为新生隐球菌GM 0.51.0g/L，对曲霉的敏感性 60%，特异性 98%G试验？,第三十一页，共八十六页。,哪些是诊断 IPA 的微生物学(wi shn w xu)依据？,合格痰液直接镜检发现菌丝并 2 次培养曲霉属阳性(yngxng)BALF 直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性血清标本半乳甘露聚糖（GM）抗原连续 2 次阳性血清标本 1-3-D 葡聚糖测定（G-试验）阳性,以上(yshng)的任何一项阳性,第三十二页，共八十六页。,Kami M et al,Cli
