1、嗜酸性粒细胞增多(zn du)症及相关综合症,吴少山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗(zhnlio)中心,第一页,共十八页。,定义疾病分类(fn li)发病机制临床表现诊断及鉴别诊断治疗,第二页,共十八页。,嗜酸性粒细胞增多症(Hypereosinophilia,HE):2次检查(间隔1月)外周血嗜酸性粒细胞计数1.5xl09/L,伴或不伴组织型HE(骨髓涂片中嗜酸性粒细胞(xbo)占全部有核细胞(xbo)的20%以上,或/和病理提示嗜酸性粒细胞广泛浸润组织,或/和嗜酸性粒细胞颗粒蛋白沉积)。嗜酸性粒细胞增多综合症(Hypereosinophilia syndrome,HES):满足外周血HE
2、的诊断,并且组织型HE导致器官损伤/功能障碍,除外导致器官损伤的其他疾病。,定义,第三页,共十八页。,常见于:(1).过敏性疾病:支气管哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿。(2).寄生虫病:血吸虫病(xu x chn bn)、蛔虫病、钩虫病等。某些寄生虫感染 患者EC明显增多,导致白细胞总数高达数万,为嗜酸性粒细胞型类白血病反应。(3).皮肤病:湿疹、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑病等。(4).血液病:CML、CMML、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞肉芽肿等。(5).某些恶性肿瘤:某些上皮系肿瘤如肺癌等。(6).某些传染病:急性传染病时,嗜酸性粒细胞大多减少,但猩红热时可引起嗜酸性粒细胞增多。(7).其他:风湿性疾
3、病、脑腺垂体功能减低症、过敏性间质性肾炎等。,第四页,共十八页。,疾病分类,第五页,共十八页。,疾病分类,张萨立 徐传辉 穆荣.2012年版嗜酸性粒细胞增多症及相关综合征分类(fn li)标准的共识,中华风湿病学杂志,2013,17(1):58-59,第六页,共十八页。,发病(f bng)机制,Cools J,DeA ngelo D J,Gotlib J,et al。A Tyrosine Kinase Created by Fusion of the PDGFRA and FIP1L1 Genes as a Therapeutic Target of Imatinib Idiopathic H
4、ypereosinophilic Syndrome J,N Engl J Med,2003,348(21):1201 12 14,第七页,共十八页。,发病(f bng)机制,3.类蛋白酶与HES类蛋白酶是一种肥大细胞产物。部分伴广泛器官(qgun)浸润的HES患者,血清类蛋白酶增高,提示肥大细胞增多。肥大细胞分泌 IL-5、TN F-a、蛋白酶等能够活化 EC,后者的产物又能活化肥大细胞。,Klion AD,B ochnerB S,Gleich GJ,et a1The Hypereosinophilic Syndrome Working.G:A pproaches to the treatme
5、nt of hypereosinophilic syndrome:a workshop summary reportJ J Allergy Clin Immunol 2006,117,1292-1302.,第八页,共十八页。,临床表现,1.全身症状:乏力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。2.皮肤病变(25%50%),常见为皮疹、斑丘疹(qizhn),伴剧烈瘙痒,其中约50患者皮肤表现为血管性水肿和荨麻疹,不伴心脏及神经合并症而表现为良性过程。3.心肺受累症状:充血性心衰;咳嗽、胸痛、呼吸困难等。4.肝脾肿大(80%),肝功能异常(15%)。5.神经症状(33%),包括中枢性与外周性,如意识模糊
6、、精神失常、共济失调、构音不清等。进一步发展为偏瘫或周围神经炎。6.肾脏受损,肾病综合征表现.,第九页,共十八页。,诊断(zhndun),1.特发性HE EC绝对值1.5109/L持续6个月以上(yshng);排除 引起EC增多的常见原 因,如过敏性疾病、寄生虫及恶性肿瘤等;,Chusid MJ,Dale DC,West BC,et a1The hypereosinophilie syndrome:Analysis of fourteen cases with review of the literature J Medicine,1975,54(2):1-27,第十页,共十八页。,诊断(zh
7、ndun),2.原发性HEFISH 或 RT-PCR 对外周血或骨髓细胞进行FIPILl PDGFR a(F/P)融合基因筛查,F/P融合基因是最常见的PDGFR a重排形式。对于PDGFR a重排阴性的患者,需进一步确认是否存在有PDGFRl 和FGFRl基因重排(常规染色体核型分析+FISH 或 RT-PCR)。3.HES有多系统及多脏器受累的证据(zhngj)(胸X片、肺功能、心电图、心脏超声、血清肌钙蛋白水平、消化道内镜及皮肤活检等)。,曲士强,肖志坚.嗜酸性粒细胞增多症的诊断分型及治疗研究进展,国际(guj)输血及血液学杂志,2011,34(3):213-216,第十一页,共十八页。
8、,鉴别(jinbi)诊断,CML、CMML、系统性肥大细胞增多症(SM):骨髓有形态异常的肥大细胞高密度聚集(jj)和KIT-D816V突变。“t(8;21)(q22;q22);(AMLl-ETO)急性髓系自血病,Klion AD,Noel P,Akin C,et a1Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibros
9、is,poor prognosis,and imatinib responsivenessBlood,2003,101(12):46604666,第十二页,共十八页。,1.特发性HE、HES糖皮质激素:一线治疗方案;通过(tnggu)抑制各类促 EC 成熟和活化的细胞因子和趋化因子(IL-5、IL-3、GM-CSF)诱发 EC 程序性凋亡。常见副作用:骨质疏松、糖尿病、类 Cushing 综合征等。细胞毒药物:激素无效或不耐受激素者;主要药物-羟基脲,通过选择性地抑制DNA合成来抑制EC增殖。常见副作用为骨髓抑制及胃肠道不适等。,治疗(zhlio),第十三页,共十八页。,1.特发性HE、HES
10、生物效应调节剂:IFN-,与激素(j s)合用。抗 IL一 5 生成 及抗EC增生。常见副作用为肝功能异常、白细胞减少、流感样症状等。酪氨酸激酶抑制剂:甲磺酸伊马替尼(格列卫)。阻碍 ATP 与酪氨 酸激酶及血小板衍化生长因子受体(PDGFR)的ATP 位点的结合,而抑制激酶活化。常见副作用包括水肿、肌肉痛、剂量依赖、心内膜心肌纤维 及充血性心衰等。,治疗(zhlio),第十四页,共十八页。,2.原发性HE、HES 酪氨酸激酶抑制剂:首选药物-甲磺酸伊马替尼(格列卫)。可使PDG FR a阳性者达长期组织学缓解(hun ji)。3.继发性HE、HES:病因治疗。,治疗(zhlio),Helbi
11、g G.Stella Holowieeka B,Majewski M,et a1A single weekly dose of imatinib is sumcient to induce and maintain remission of chronic eosinophilie leukaemia in FIP1L1 PDGFR A-expressing patients J Br J Haematol,2008,141(2):200 204,第十五页,共十八页。,治疗(zhlio),5.生物治疗 F/P融合基因阳性患者中酪氨酸激酶活性增加,异常T细胞分泌IL-5增加,且IL-5对EC的成
12、熟、存活起决定性作用。IL-5 单抗(mepolizumab):干扰IL-5与其受体表面的链结合(jih),阻碍骨髓内EC的成熟,快速、显著、持续降低EC,且不改变淋巴细胞的分布及活性。,Intermesoli T Delaini F Acerboni S,et a1 A short low dose imatinib trial allows rapid identification of responsive patients in hypereosinophilic syndromes J BT J Haematol,2009,147(5):681 685.,第十六页,共十八页。,谢谢(xi xie),第十七页,共十八页。,内容(nirng)总结,嗜酸性粒细胞增多症及。(5).某些恶性肿瘤:某些上皮系肿瘤如肺癌等。系统性肥大细胞增多症(SM):骨髓有形态异常的肥大细胞高密度聚集和KIT-D816V突变。细胞毒药物:激素无效(wxio)或不耐受激素者。主要药物-羟基脲,通过选择性地抑制DNA合成来抑制EC增殖。谢谢,第十八页,共十八页。,