1、2023/6/25,1,第八章 妊娠期和哺乳期妇女(fn)用药,第一页，共六十七页。,2,妊娠期用药(yn yo)问题受到重视的原因,化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用已发现有致畸形作用。妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等因素对子代健康影响的认识逐渐深化(shnhu)。妊娠期中药的应用也存在隐患。,2023/6/25,第二页，共六十七页。,3,妊娠期用药(yn yo)数量,2023/6/25,第三页，共六十七页。,4,典型(dinxng)事例（）,Thalidomide反应停：镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象(d
2、uxing)之一。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例,2023/6/25,第四页，共六十七页。,反应(fnyng)停的两种手性结构分子,第五页，共六十七页。,6,典型(dinxng)事例（）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代(zdi)的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用。,2023/6
3、/25,第六页，共六十七页。,7,药物(yow)对妊娠的影响,2023/6/25,“全”或“无”的影响(yngxing)，即自然流产或无影响(yngxing)。,是大多数器官分化，发育(fy)，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,第七页，共六十七页。,8,第一节 妊娠期药代动力学特点(tdin),2023/6/25,第八页，共六十七页。,9,妊娠期药物(yow)的吸收,药物口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的
4、吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁的孕妇(ynf)，口服药物的效果更受影响。,2023/6/25,第九页，共六十七页。,10,妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液(xuy)稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药物分布容积明显增加。,妊娠期药物(yow)的分布,2023/6/25,第十页，共六十七页。,11,药物与蛋白(dnbi)结合,妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大(zn d)。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇药效增高。体外试验非结合型增加的常用药物有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。,2023/6
5、/25,第十一页，共六十七页。,12,妊娠期药物(yow)的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化。妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；妊娠(rnshn)期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠(rnshn)期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。,2023/6/25,第十二页，共六十七页。,13,妊娠期药物(yow)的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物(yow)，从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。,2023/6/25,第十三
6、页，共六十七页。,14,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿(ti r)形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿(ti r)的特殊器官起着重要的传送作用。,第二节 药物(yow)在胎盘的转运,2023/6/25,第十四页，共六十七页。,15,2023/6/25,第十五页，共六十七页。,16,药物在胎盘(tipn)的转运部位,胎盘有代谢和内分泌功能，具有生物膜特性，相当多的药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物在胎盘的转运(zhun yn)部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane，VSM)，膜的厚度与药物的转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期V
7、SM厚度仅为妊娠早期的10左右。,2023/6/25,第十六页，共六十七页。,17,胎盘转运药物(yow)的方式,简单扩散作用 葡萄糖。主动转运 需消耗能量(nngling)，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。,2023/6/25,第十七页，共六十七页。,18,药物(yow)通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药物分子(fnz)的大小 分子量小的药物易通过胎盘。药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘血流量 胎盘血流量
8、对药物经胎盘的转运有明显影响。,2023/6/25,第十八页，共六十七页。,19,第三节 胎儿(ti r)的药代动力学特点,药物在胎儿体内的吸收胎儿药物分布(fnb)胎儿的药物代谢胎儿的药物排泄,2023/6/25,第十九页，共六十七页。,20,药物在胎儿体内(t ni)的吸收,胎盘转运(zhun yn)是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。羊膜转运药物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。,2023/6/25,第二十页，共六十七页。,21,胎儿(t
9、i r)药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布(fnb)影响大肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。,2023/6/25,第二十一页，共六十七页。,一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药物经肝脏代谢减少，活性药物直接到达(dod)心脏和中枢神经系统的浓度提高，这在对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。,2023/6/25,22,第二十二页，共六十七页。,药物
10、与胎儿(ti r)血浆蛋白的结合由于胎儿的血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药物血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药物比例较高，易于进入组织。,2023/6/25,23,第二十三页，共六十七页。,24,胎儿(ti r)药物代谢,许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务。肝脏代谢自妊娠(rnshn)三个月起，富含微粒体酶的滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。,2023/6/25,第二十四页，共六十七页。,25,胎儿药物(yow)的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾已有排
11、泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入(zhun r)羊水被胎儿吞咽再吸收。药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。,2023/6/25,第二十五页，共六十七页。,26,第四节 妊娠期合理(hl)用药问题,妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题(wnt)妊娠期用药原则,2023/6/25,第二十六页，共六十七页。,27,胎儿(ti r)药物治疗学,为治疗孕妇宫内的胎儿而用药的新课题胎儿治疗学。如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质
12、类固醇，促胎肺成熟，防治(fngzh)肺玻璃样变等。,2023/6/25,第二十七页，共六十七页。,28,妊娠(rnshn)早期用药,着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产(li chn)，不必过分忧虑。在受孕后的312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形。妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别慎重。,2023/6/25,第二十八页，共六十七页。,29,药物对胎儿毒性(d xn)的判断,药物经胎盘至胚胎或胎儿的量包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响(yngxing)。包括药物的分子量、通透性、分
13、布、代谢及排出。,2023/6/25,第二十九页，共六十七页。,30,药物(yow)对胎儿毒性的判断,药物暴露于胎儿的确切(quqi)时间及长度受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”无影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。,2023/6/25,第三十页，共六十七页。,31,药物对胎儿毒性(d xn)的判断,受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及(yj)功能逐步完成，但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统
14、的发育为持续的，以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。,2023/6/25,第三十一页，共六十七页。,32,药物对胎儿毒性(d xn)的判断,受药物暴露的时间(shjin)暴露时间长，受累器官多，程度严重母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。,2023/6/25,第三十二页，共六十七页。,33,用药(yn yo)与致畸的关系,畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低(jingd)，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能
15、受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。,2023/6/25,第三十三页，共六十七页。,34,致畸物质(wzh)的定义,当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能损害(snhi)，这种物质称为致畸物质。,2023/6/25,第三十四页，共六十七页。,35,药物(yow)致畸性的评定,经临床实践证明有致畸作用的药物(yow)：乙醇；抗肿瘤药物 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等
16、。性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。,2023/6/25,第三十五页，共六十七页。,36,药物对胎儿危害(wihi)的分类标准,美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物(yow)分为A、B、C、D、X五类。,2023/6/25,第三十六页，共六十七页。,37,A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠。B类：动物实验显示对胎仔有危害(wihi)，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。,药物对胎儿危害(wihi)的分类标准,2023/6/25,第三十七页，共六十七页。,38,药物对胎儿危害的分类(fn li)标准,C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害(wihi)，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异
