1、损伤(snshng)相关模式分子（DAMPs）,从基础研究(ynji)到临床应用,第一页，共三十三页。,从1950年代(nindi)开始主导免疫学的是自己异己模型(Self-Nonself model,SNS)，免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定 是否启动适应性免疫应答 在1980年代末，M和DC（APC）借助模式识别受体“泛特异性”识别病原相关的分子模式（pathogen associated molecule pattern,PAMP)，从而被激活，并启动针对病原微生物等有害 物质的适应性免疫应答。免疫系统在非感染性炎症（移植/肿瘤/自身免疫）中 作用特点？,固有(gyu)免疫的识别
2、机制,第二页，共三十三页。,Polly Matzinger,抗原对机体是否为危险因素，以及APC的功能状态，乃启动特异性免疫(miny)应答的关键,第三页，共三十三页。,危险模式(msh)理论,她认为，T细胞和免疫应答如此协调并非因为SNS模型中所谓胚胎期对“自己”的定义，也不是简威古老的“病原(bngyun)”定义，而是由于对细胞损伤的“危险”定义。抗原提呈细胞对危险信号（主要是细胞应激、损伤、坏死)发生应答。这些细胞释放的DAMPs让免疫系统知道哪里有问题，需要免疫应答。,第四页，共三十三页。,免疫应答启动(qdng)机制,第五页，共三十三页。,损伤相关模式(msh)分子定义：,DAMPs
3、是指细胞损伤或激活后释放的多种具有(jyu)免疫调节活性的细胞内分子。又称为报警因子。,器官(qgun)损伤标志物：ALTTnI,VS.,DAMPs：ATPST2,1,2,第六页，共三十三页。,只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高一倍(一)丙氨酸氨基转移酶偏高会导致肝细胞不断损伤，使病情恶化。(二)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏代谢能力下降(xijing)。(三)丙氨酸氨基转移酶偏高导致肝脏解毒功能下降。,ALT：,ATP：,研究发现，肝细胞受损、应激、缺氧等情况下会释放大量ATP，引起炎症(ynzhng)复合体活化，从而触发细胞因子的合成和释放，启动并进一步放大炎症(ynzhng)反应、
4、激活免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向，对组织愈合、修复与异常重构进行调控。,第七页，共三十三页。,TnI：涉及(shj)心肌坏死ST2：涉及心肌重构和间质纤维化,DAMPs在非感染性炎症疾病的诊断、治疗(zhlio)具有重要应用前景！,第八页，共三十三页。,损伤相关模式分子(fnz)分类：,（三）细胞外基质降解产物：透明质酸和硫酸肝素(n s)等（四）一组以Leaderless方式分泌的细胞因子：IL-1、IL-33及其受体物质ST2等,（一）细胞内蛋白(dnbi)分子：HMGB-1、HSP、S100（二）非蛋白类嘌呤分子及其降解产物：ATP、ADP、腺苷、尿酸,第九页，
5、共三十三页。,DAMPs调节炎症反应(fnyng)机制：,（一）直接促进炎性介质释放(shfng)，调节炎症反应和组织损伤。,（二）调节固有和获得性免疫发展(fzhn)方向，影响炎症反应发展(fzhn)转归,（三）诱导免疫细胞向炎症部位迁移。,（四）增加炎性细胞粘附浸润能力。,第十页，共三十三页。,第十一页，共三十三页。,一.高迁移率族蛋白(dnbi)B1(HMGB-1),高迁移率族蛋白(dnbi)1（high mobility group box 1，HMGB-1）是一种分子量为30kDa的核蛋白(dnbi)，是普遍存在于真核细胞核内的染色体结合蛋白(dnbi)，具有类似细胞因子的作用，在无
6、菌性损伤和外源性感染时释放,第十二页，共三十三页。,HMGB1在感染(gnrn)和缺血时的释放,HMGB1是一种在感染的晚期和无菌性损伤的早期出现的介质。感染激活固有免疫(miny)细胞产生HMGB1，其发生有一个严重滞后，成为早期TNF响应的下游反应。当组织缺血和其他原因导致无菌性细胞损伤时，HMGB1作为早期调节介质释放反过来激活后续的TNF和细胞因子的释放,第十三页，共三十三页。,S100蛋白一组小分子量（10-20kDa）的酸性蛋白质，于1965年从牛脑中分离的一个亚细胞片段，高浓度存在于神经胶质细胞和中枢及周围(zhuwi)神经系统的雪旺细胞以及垂体前叶细胞中，被认为是神经胶质的标记
7、蛋白。是脑内主要和最具活性的成分。被认为是中枢神经特异性蛋白。,二.神经(shnjng)胶质细胞特异性蛋白（S100蛋白）,应用：近年来将测定(cdng)生物体液中S100蛋白浓度作为脑损伤的一种标志物。在肿瘤（黑色素瘤）中表达升高。,第十四页，共三十三页。,S100蛋白在其他(qt)疾病中的应用,第十五页，共三十三页。,三.HSP,病理(bngl)状态，参与炎症及其调节过程，HSPs可直接刺激人单核细胞、树突状细胞合成和释放TNF-、IL-1、IL-6和IL-12等各种促炎因子，诱导炎性反应的发生，释放的炎性因子可作为第三信号调节T细胞或B细胞活化，从而激活/抑制获得性免疫；HSPs也可直接
8、作为T细胞表面TLRs，参与免疫调节。,非应激状态，HSPs调节(tioji)细胞生长、发育、分化和基因转录等过程，作为分子伴侣参与细胞内蛋白质折叠、转运和组装。,第十六页，共三十三页。,HSP90a与肿瘤(zhngli),HSP90a的分泌(fnm)促进了肿瘤的侵袭。阻断HSP90a分泌能够有效抑制肿瘤恶化。血浆HSP90a浓度与肿瘤恶化程度呈正相关。,第十七页，共三十三页。,HSP90a与肿瘤(zhngli),第十八页，共三十三页。,Hsp90定量检测试剂盒 2010获医疗器械生产许可证；2011年，检测试剂进入以中国医学科学院肿瘤医院为组长单位的国内8家三甲医院，进行肺癌治疗检测的临床验
9、证。2347例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。HSP90抑制剂，特别是Geldanamycine格尔德霉素及其衍生物，表现出非常强的抗肿瘤作用。已进入一期(y q)临床试验，而且具有可耐受的毒性,HSP90a成果(chnggu)的应用,第十九页，共三十三页。,尿酸盐结晶（MSU）在关节及周围组织沉淀(chndin)聚集时便形成了痛风,正常(zhngchng)生理体液中尿酸溶解度为70ug/ml，哺乳动物体液中尿酸溶解度为60ug/ml,细胞浆中尿酸的浓度则高达4mg/ml。,四.尿酸（Uric acid）,细胞受损后可释放出大量尿酸，使受损组织周围环境中尿酸处于超饱和，尿酸
10、结晶可作为(zuwi)内源性DAMPs参与免疫调节，可以刺激DC成熟，提高CD8细胞免疫应答能力，还可刺激DC产生IL-5，使T细胞向Th2分化，促使体液免疫。,第二十页，共三十三页。,激活Nod样蛋白，活化巨噬细胞中的炎性小体，诱导caspase-1对IL-1前体进行切割，促进IL-1成熟和分泌。IL-1又可以自分泌方式作用于巨噬细胞表面IL-1R受体，经由NF-KB信号通路上调Il-1mRNA表达，形成正反馈。持续活化巨噬细胞，促进基质金属蛋白酶、氧自由基、趋化因子、细胞因子的产生(chnshng)，使关节处于高炎症状态。,MSU刺激关节腔产生大量(dling)炎性因子机制,第二十一页，共
11、三十三页。,五.IL-33/ST2,IL-33是IL-1家族的新成员，可刺激不同细胞因子的产生，诱导Th2免疫应答，参与抗感染免疫及炎症反应。近年来，发现IL-33是报警(bo jng)因子家族中的一个新成员，当创伤引起内皮细胞和上皮细胞损伤时，坏死细胞释放的IL-33可作为报警(bo jng)因子，向机体免疫系统发出警报。,ST2蛋白是IL-33的受体物质，主要由心脏组织表达，ST2蛋白和受到损伤(snshng)后的纤维化反应有直接关联性。,第二十二页，共三十三页。,IL-33与相关(xinggun)疾病研究,第二十三页，共三十三页。,IL-33缓解(hun ji)了心肌细胞的肿大和纤维化I
12、L-33 reduces hypertrophy and fibrosis following aortic banding except inthose with interrupted ST2 signaling,Sanada et al.J.Clin.Invest.2007,第二十四页，共三十三页。,ST2L,Caspase-1,MyD88,ERK,NFkB,IL-33,Pro-IL-33Fibroblast,MyocyteIRAK,CARDIOPROTECTION,sST2,ST2L/sST2:诱骗(yupin)受体关系,第二十五页，共三十三页。,ST2（生长刺激(cj)表达因子）,第
13、二十六页，共三十三页。,ST2（生长刺激表达(biod)因子）,第二十七页，共三十三页。,六.细胞外基质成分(chng fn)（透明质酸）,微生物感染、缺血、缺氧或炎症所致组织损失(snsh)过程中，坏死组织释放大量蛋白酶，导致细胞外基质迅速降解，积聚于组织间隙。这些降解的细胞外基质可作为DAMP分子被抗原呈递细胞识别，刺激炎症反应，参与组织损伤和修复。透明质酸可通过TLRs、CD44或整合素分子，刺激DCs成熟，促进炎性因子和趋化因子表达和释放。高分子量透明质酸降解后产生的小分子透明质烷，可通过TLR2和/或TLR4信号通路参与肺部炎症、急性肺损失和组织修复过程。,第二十八页，共三十三页。,
14、透明质酸酶与肝纤维化,在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化 病人血清HA水平极高。血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤 维化的定量指标(zhbio)对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无 差别，而慢活肝的升高明显。,为基质(j zh)成分，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。,第二十九页，共三十三页。,HA contributes to lung injury responses in patients with ALI/ARDS.ALI/ARDS.An ap
15、proximately six-fold increase in BALF HA levelshas been noted in ARDS patients as compared to control subjects.Serum levels of HA were 30-fold higher in ARDS patients than in controls.,HA与急性(jxng)肺损伤,第三十页，共三十三页。,非感染性炎症反应的持续存在是导致自身免疫病如关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化和组织纤维化等疾病和综合症难治、迁延、反复发作的主要原因。尽管参与非感染性炎症反应的因素错综复杂，但DAM
16、Ps概念的提出和DAMPs分子的发现及作用机制的阐明，将显著促进人们对各种非感染性炎症疾病发病机制的认识和理解，为这些疾病的临床诊断和防治提供(tgng)新的途径和方法。,总 结,第三十一页，共三十三页。,Thank You!,第三十二页，共三十三页。,内容(nirng)总结,损伤相关模式分子（DAMPs）。model,SNS)，免疫系统通过识别“自己”与“非己”而决定。免疫系统在非感染性炎症（移植/肿瘤/自身免疫）中。二.神经胶质细胞特异性蛋白（S100蛋白）。2347例样本中包括癌症患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。高分子量透明质酸降解后产生的小分子透明质烷，可通过TLR2和/或TLR4信号通路参与肺部炎症、急性(jxng)肺损失和组织修复过程。Thank You,第三十三页，共三十三页。,
