1、新药设计药物研究(ynji)的关键,The principle of New Drug Design,绪论(xln)intraduction,药物(yow)作用的生命科学基础,先导化合物的发掘与优化,计算机辅助药物设计技术,新药研究中的基因技术,酶抑制剂,药物设计基本原理和方法,肽拟似物设计,2023/6/25,第一页，共六十六页。,第一章 绪论(xln)the outline of New drug investigation,1-1、The development of new drug investigation1-2、The process of new drug investigat
2、ion1-3、The types of new drug investigation1-4、The basic method for new drug investigation,2023/6/25,第二页，共六十六页。,一、药物化学的基本概念药物化学：药物化学是用化学的概念和方法发现、确证和开发(kif)药物，在分子水平上研究药物的作用方式 和作用机理的科学药物：对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对机体具有预防、治疗和诊断作用的物质,1.1 The development of new drug investigation,2023/6/25,第三页，共六十六页。,药物化学所研究的范畴包
3、括：已知药理作用并在临床上应用的药物，它们的制备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和药理活性的关系，解决的问题是什么是好药，如何得到安全有效的药物从化学角度设计和创建新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理（mechanism of action）和作用方式（mode of action）解决的问题是如何找到一个安全有效的药物，为什么是好药。两者研究的侧重点不同(b tn)，但是是相互联系、相辅相成的。目的是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。本课程着重介绍药物的作用原理以及药物分子的设计方法和途径,2023/6/25,第四
4、页，共六十六页。,20世纪初提出了化学疗法(Chemotheropy)的概念：“利用(lyng)药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主本身”,其基本原理是建立在通过服用药物,使病人得到益处。药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉，由经验性试验到 科学的理性设计的阶段 药物研究的三个时期：发现阶段（discover）、发展阶段（develop）和设计阶段（design）,1-2 process of new drug investigation,2023/6/25,第五页，共六十六页。,1.由经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行结构修饰、改造(gizo)，微生物发酵产物分离等方法，2.结
5、构生物学、分子生物学等学科的发展充实了药物发现所依靠的生命科学基础。3.现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法；4.化合物信息库和生物信息库，信息处理和转换技术的根本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效的利用一切传统的和现代的知识，尽快的作出最佳决策，使药物的发现更快捷、更经济有效。,2023/6/25,第六页，共六十六页。,20世纪新药研究 目光主要集中在细胞膜上起作用的受体靶和酶靶，以传递和阻断(z dun)信息为目的。主攻目标在细胞边缘；,21世纪研究(ynji)的热点 目光转移到在细胞内起作用的核酸及多糖靶，主要是细胞内基因的修饰与调控。主攻目标在细胞内,2023/6
6、/25,第七页，共六十六页。,20世纪末.药物化学大发展、大变革时期。化学、生物学、分子药理学和发展,对于各种内源性生理活性物质和药物作用(zuyng)的受体结构、作用(zuyng)的深入认识,促进了药物化学的发展定量构效关系、组合化学、高通量筛选、基因组学、蛋白质组学正在改变新药筛选的模式,加快了新药研制的速度。信息科学的突飞猛进,各种信息数据库和信息技术的应用,可以便捷地检索和搜寻所需要的文献资料,研究水平和效率大为提高。制药企业为了争取国际市埸,投入大量资金用于新药研究和开发(R&D）新药品种不断增加,促进了医药工业和药物化学的快速发展。,2023/6/25,第八页，共六十六页。,三、发
7、现(fxin)新药的方法,经验(jngyn)积累偶然发现化学合成天然物提取综合筛选,代谢启迪毒副作用的利用作用机制研究(ynji)临床发现与老药新用,2023/6/25,第九页，共六十六页。,药业-全球经济(jngj)发展的重要支柱产业,世界医药(yyo)市场的总销售额,四、药学(yo xu)的发展现状,药业是经济效益较大的产业，也是科技含量较高、风险最大的产业,2023/6/25,第十页，共六十六页。,新药开发(kif)的流程,先导(xindo)化合物发现及优化,随机(su j)筛选,候选化合物,临床前实验,临床实验,市场,23年,34年,23年,23年,23年,2023/6/25,第十一页
8、，共六十六页。,药物发现，包括药物研究和开发过程，研究过程分4个阶段：基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。开发过程主要指临床研究阶段。各阶段的研究都会对上阶段结果质疑而更新设计、重复(chngf)试验或终止试验，因此药物发现的全过程并非一定能发现药物。,1.2 药物研究(ynji)过程,2023/6/25,第十二页，共六十六页。,、基础(jch)研究,定义：基础研究是运用先进技术对生命科学有关物质的相互作用及以结构特征为枢纽的体系(tx)之间的研究，主要在于对疾病治疗中的多种靶点以及相关的新化学实体（New Chemical Entity,NCE）的研究。基础研究是药物发现阶段中最重要
9、和最有意义的。也是最富有挑战性的和最有风险性的一步。,2023/6/25,第十三页，共六十六页。,研究内容：20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，21世纪将扩展到核酸和糖类等，通过(tnggu)对细胞和基因的进行修饰与调控，达到治疗疾病的目的，研究的重心将转向细胞核内。细胞的生物学行为受外源信号的控制，信号传递过程的偏差就会引起各类疾病，因而阻断特定细胞内特定细胞传递途径可治疗某些疾病。细胞内信号的传递是经由一系列蛋白质蛋白质的相互作用而实现的。以相互作用的结构特征为基础，设计和开发治疗性小分子药物使可行的并且是合理的。,2023/6/25,第十四页，共六十六页。,Modern Drug D
10、iscovery(现代(xindi)药物的发现),Target Identification靶点识别Target Validation 确认Assay Development 检定(jindng)High-Throughput Screening高通量筛选Lead Optimization先导物优化Preclinical Development临床前研究,Genomics,Bioinformatics,HT-DNA sequencing 基因组学、生物信息学、序列测定In vivo disease model 体内疾病模型Ensure presence of target at each st
11、ep of screening cascade 筛分过程中靶点的存在(cnzi)Chemical libraries of synthetic and natural products 天然物和合成物化学库Structure-based ligand design;基于配体结构的设计combinatorial and medicinal chemistry 组合化学与药物化学Testing reagents in tumor cell lines,2023/6/25,第十五页，共六十六页。,Bioinformatics and Drug Discovery生物(shngw)信息学与药物发现,I
12、dentification of viable drug targets活性药物靶点的确定(qudng)Target Sequence Predicted Ligand 靶点序列 配基预测,2023/6/25,第十六页，共六十六页。,Implications of Genome Projects基因组项目(xingm)的含意,Identification of viable drug targets(活性药物靶点的识别)Rapid growth in sequences(序列的快速增长)Sequence-function relationships(序列-功能相互(xingh)关系)Seque
13、nce similarity searching(序列相似性研究)True vs.spurious homology(同系序列真伪判断)Twilight zone(朦胧带),2023/6/25,第十七页，共六十六页。,、可行性分析(fnx),可行性分析（Feasibility）：是考察基础研究成果的可靠性、有效性以及适应市场的价格能力等的过程 检测系统的建立 建立对于作用靶点作用可评价的检验测定的生物模型，在分子水平、细胞(xbo)水平或离体器官等进行活性评价（离体）。在此基础上用实验动物的病理模型进行体内实验。,2023/6/25,第十八页，共六十六页。,方法：建立一套生物体内、外监测生物学
14、模型及方法，并对NCE进行结构改造和购销关系研究。要进行此项研究，应提供一些具特定(tdng)药理活性，渴望治疗某些疾病的先导化合物（Lead Compounds）。基础研究和可行性分析是不可分割的两个阶段，互相联系，互相渗透。,2023/6/25,第十九页，共六十六页。,、项目(xingm)研究,内容：药学研究(ynji)药理研究临床前毒理学研究。,2023/6/25,第二十页，共六十六页。,药学研究包括药物化学、药剂学以及质量标准研究三部分 药物化学部分 候选药物的化学结构确证和理化(lhu)性质研究 可行的化学合成工艺路线的选定 规模生产中合理的成本价格计算等；,2023/6/25,第二
15、十一页，共六十六页。,制剂学研究主要是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据，后者用于考察药物体内吸收、推测药物疗效、指导临床用药等。处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物等效(dn xio)性、均匀性和实用性的临床制剂；,2023/6/25,第二十二页，共六十六页。,质量标准研究制定临床用药（原料及制剂）标准草案，提供合格(hg)的临床用制剂标准。质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分，制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。,2023/6/25,第二十三页，共六十六页。,药理学研究 包括主要药效学研究、一般药理学、药代动力学和复方药
16、效学在内的广泛药理作用研究，为临床研究提供有效性科学依据 目的 了解新药对机体的主要系统的影响情况(qngkung)，其次了解新药药理机理 发现新的药理作用，为临床应用做准备，此时可正确掌握适应性及不良反应。,2023/6/25,第二十四页，共六十六页。,毒理学研究 毒理学研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。新药毒理研究包括(boku)急性毒性、亚急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性。急性毒性 研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量（LD50）。若测不出LD50时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量，慢性毒性 研究系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。特殊毒性试验 包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验,2023/6/25,第二十五页，共六十六页。,、总体(zngt)评价,判断候选药物(yow)是否可以成为研究中的新药（Investigational new drug,IND），并向药管部门申请临床研究，核心是一个安全性评
