1、新证据下晚期(wnq)结直肠癌整体治疗策略探讨,第一页，共三十五页。,整体治疗策略的应用显著(xinzh)延长了mCRC患者的OS,Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 2004;3.Rothenberg,et al.JCO 20034.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Cunningham,et al.NEJM 2004;6.Van Cutsem,et al.NEJM 20097.Van Cutsem,et al.JCO 2007;8.Van Cutsem,et al,JCO 2012;9.Grothey,V
2、an Cutsem,et al.Lancet 2012,第二页，共三十五页。,整体治疗策略(cl)=充分运用+合理布局有效药物,瑞戈非尼,第三页，共三十五页。,mCRC患者整体布局之一线治疗(zhlio)选择,第四页，共三十五页。,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动(q dn)因素,毒性灵活性生活质量/患者偏好社会经济(jngj)因素,年龄(ninlng)体力状态器官功能合并症,临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态,第五页，共三十五页。,患者特征不同患者给予不同治疗(zhlio)强度,三药治疗 靶向诱导(yudo)+维持,单药治疗(zhlio)靶向,治疗强度,患者
3、特征,第六页，共三十五页。,肿瘤(zhngli)特征不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括(boku)完整的KRAS及NRAS,RAS检测(jin c),不同分子分型指导不同靶向药物选择,RAS WT47%,RAS MT46%,BRAF MT7%,贝伐珠单抗/西妥昔单抗,31.2m,32m,（80405 OS相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich,et al.Ann Oncol 2014,第七页，共三十五页。,CRC中的突变状态有预后(yhu)作用:野生型 RAS MT BRAF MT,Sinicrope.2015.,以5-Fu为基础(jch)的辅助化疗的III期结直肠
4、癌(n=737),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,347311265236215197270233187163148140 28 22 18 15 13 13 33 27 26 23 19 19 59 5146 44 40 39,24,36,48,60,5-yr DFS 率(95%CI)P-值无BRAFV600E&KRAS,pMMR突变(tbin)65.3%(65.3-70.6)REFKRAS,pMMR突变57.7%(60.3-73-9).0265BRAFV600E,pMMR突变49.2%(33.6-72.1).1770偶发 dMMR71.0%(56
5、.4-89.1).2940家族性 dMMR70.9(60.1-83.6).1857,月，自诊断起,无事件生存,%,P-值=.0142,第八页，共三十五页。,无论进行(jnxng)何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差,*仅BRAF WT;RAS 和 BRAF WT.#所有(suyu)治疗组的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.201
6、5.,第九页，共三十五页。,FOLFOXIRI+Bevacizumab的强化方案可以(ky)部分改善BRAF MT mCRC的不良预后,1.Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.,一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可能为BRAF MT mCRC患者(hunzh)带来最长OS的机会,HR=0.77 n=508,HR=0.78 n=236,HR=0.57n=28,HR=0.80 n=508,HR=0.88 n=236,HR=
7、0.54n=28,第十页，共三十五页。,ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者(hunzh)的推荐,1.Van Cutsem.2014;2.NCCN Guidelines.2015.,ESMO 认为1“BRAF突变患者不能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积”“患者可能从更强化的治疗方案中获益,例如FOLFOXIRI/bev能使这部分预后(yhu)较差的人群获益增大”NCCN认为2“V600E BRAF 突变的患者的预后更差.目前没有足够的数据来指导在BRAF V600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR药物的治疗。有限的可用数据表明
8、当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗体在V600E突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。”,第十一页，共三十五页。,右半结肠(jichng),左半结肠(jichng),肿瘤特征不同(b tn)肿瘤部位生物学特征不同(b tn),回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;,1.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol 2015;41:300308,右半40%,左半60%,第十
9、二页，共三十五页。,(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著(xinzh),1,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35043,Houts A,et al.Poster.ASCO GI.2016(abstr 550),第十三页，共三十五页。,(K)RAS WT左半结肠癌：两种靶向药物(yow)较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,无p值,P=0.01,(K)RAS WT 左半单纯(dnchn)化疗中位OS20个月左右 3,1
10、,Heinemann V,et al.Presented at:ASCO.2014(abstr 3600).2,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 35043，Wang et al.Chinese Journal of Cancer(2015)34:24,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征(tzhng)、患者特征(tzhng)、治疗特征(tzhng),FIRE3 1,CALGB 80405 2,第十四页，共三十五页。,80405研究(ynji)显示在左半结肠中：KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo v
11、s 11.2mo）,右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧(zu c)（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲,是否(sh fu)与后续治疗、治疗顺序有关？,Venook AP,et al.2016 ASCO Abstract 3504,第十五页，共三十五页。,2017版NCCN重大(zhngd)更新：左右半结肠癌之争，终入指南,第十六页，共三十五页。,治疗(zhlio)特征,方案(fng n)毒性,灵活性,生活(shnghu)质量,患者偏好,社会经济因素,治疗特征,第十七页，共三十五页。,Published online 2016 Jan 14.,转移性结直肠癌维持治疗(zhli
12、o)中国专家共识,治疗特征维持(wich)治疗得到各大指南一致推荐,2015 ESMO Guideline,第十八页，共三十五页。,贝伐珠单抗维持治疗(zhlio)可进一步延长一线PFS,第十九页，共三十五页。,OS亚组分析(fnx),贝伐珠单抗维持(wich)治疗的优势人群CAIRO3,RAS/BRAF状态(zhungti),CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS,2016ASCO,第二十页，共三十五页。,贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性,贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关(xing
13、gun)毒性比较,Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.,第二十一页，共三十五页。,PAP优化大幅降低(jingd)经济负担,使更多患者获益,安维汀PAP方案(fng n)（ITT）：,*爱必妥一线PFS为11个月*安维汀维持(wich)治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月*安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）,自付4个月，12万至第2次疾病进展,PD1,PD2,（月）,4,爱必妥新PAP方案（RAS WT）：,自付4个月，29万至第1次疾病进展,月,（月）,1+3循环,9,2,2,1,3,1,3
14、,5.7,1+3循环,第二十二页，共三十五页。,mCRC患者的一线(yxin)治疗决策需充分考虑三大特征,化疗(hu lio)+贝伐珠单抗,化疗(hu lio)+靶向药物,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,疾病控制,治疗特征,肿瘤特征,右半,左半,化疗+贝伐珠单抗,化疗+贝伐珠单抗,化疗+西妥昔单抗,Fit,Unfit,Unfit(但可能获益）,患者的临床分类,疾病进展,高强度治疗,继续治疗,暂停治疗,维持治疗,患者特征,第二十三页，共三十五页。,综合(zngh)三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益,贝伐珠单抗耐受性更佳P
15、AP项目大幅降低(jingd)患者经济负担,RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当EGFR的使用需检测(jin c)更多基因状态肿瘤部位是新的考量因素,贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,第二十四页，共三十五页。,mCRC患者的二线治疗(zhlio)选择,第二十五页，共三十五页。,抗血管生成治疗(zhlio)跨线/二线应用显示出一致的OS获益,1.VanCutsem,et al.JCO 2012.2.Bennouna,et al.Lancet Oncol 20133.2015 ASCO GI Abstract 512,第二十六页，共三十五页。,
16、SPIRITT研究(ynji)：二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点：PFS次要终点：缓解率,缓解持续时间,至进展时间(shjin),至缓解时间,疾病控制率,总生存,HR=1.01（0.68-1.50）,HR=1.06（0.75-1.49）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56,第二十七页，共三十五页。,Prodige 18：二线(r xin)换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点(zhngdin)：4个月PFS次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准),2016ASCO,1:1,组织学或细胞学确认为结肠(jichng)腺癌,*CT:FOLFIRI or mFOLFOX6,cross over,第二十八页，共三十五页。,mCRC患者(hunzh)的三线治疗选择,第二十九页，共三十五页。,BOND研究：西妥昔单抗联合化疗(hu lio)用于mCRC三线治疗,主要研究(ynji)终点:ORR,C
