1、脓毒血症急性肾损伤发病机制(jzh)与诊治进展,第一页，共六十五页。,目录(ml),第二页，共六十五页。,脓毒血症,脓毒症（sepsis）是指由感染(gnrn)引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。,发病机制,导致多脏器功能衰竭,第三页，共六十五页。,脓毒血症多器官(qgun)功能衰竭发生率高,Angus DC et al.Crit care med 2001;29:1303-10Vincent JL et al.Crit care med 1998;21:1793-1800
2、,第四页，共六十五页。,各脏器(zn q)功能衰竭表现,第五页，共六十五页。,AKI在脓毒血症中发病率,Rangel-Frausto et al JAMA 1995,第六页，共六十五页。,脓毒血症AKI近5年来发病率逐渐(zhjin)增高,ANZICS APD,第七页，共六十五页。,脓毒血症AKI（Septic AKI）定义(dngy),目前尚无统一的定义临床表现符合脓毒血症或脓毒血症性休克的标准(biozhn)没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因符合AKI的诊断标准,脓毒血症2001年国际脓毒症专题讨论会定义（1）原发感染灶的症状和体征；（2）SIRS的表现；（3）脓毒症进展后出现(chx
3、in)的休克及进行性多器官功能不全表现。,第八页，共六十五页。,B.E.S.T.Kidney study,23个国家(guji)，52个ICU 中29,269例患者其中1,738例患者发生了严重的急性肾功能衰竭(u尿素 30 mmol/L 或尿量200 ml/12 hrs or 需要接受肾脏替代治疗)1,260例患者接受肾脏替代治疗RRT833例ARF患者是由于脓毒血症引起的,Uchino S,Kellum J,Bellomo R,et al.JAMA 2005;294:813-818Clin J Am Soc Nephrol 2:431-439,2007,第九页，共六十五页。,Bagshaw
4、 et al CJASN 2007,Logrank,p0.0001,OR 1.48;95%CI 1.2-1.9.p=0.001,脓毒血症AKI的死亡率高,第十页，共六十五页。,S-AKI和非S-AKI比较(bjio)(I),Bagshaw et al CJASN 2007,第十一页，共六十五页。,S-AKI和非S-AKI比较(bjio)(II),Bagshaw et al CJASN 2007,第十二页，共六十五页。,肾功能参数(cnsh)比较,脓毒血症患者无尿发生率更高,脓毒血症患者更倾向于接受持续性肾脏替代治疗,Bagshaw et al CJASN 2007,第十三页，共六十五页。,脓毒
5、血症感染(gnrn)源,胸源性感染最为常见,第十四页，共六十五页。,小结(xioji),脓毒血症是导致ICU发生AKI最常见的原因，住院病死率高S-AKI患者的血流动力学变化大，实验室检查结果波动大少尿发生率高，接受肾脏替代(tdi)治疗模式更倾向于CRRT,第十五页，共六十五页。,目录(ml),第十六页，共六十五页。,传统理论(lln)-低灌注学说,Schrier RW et al N Eng J Med 2004,351:159-69,第十七页，共六十五页。,该理论(lln)的缺陷,肾脏血流灌注（肾血流量 RBF）无法真正的测量。在RBF总体(zngt)增高情况下，肾小球血流动力学改变也可
6、引起肾功能丢失。传统的理论基于动物模型基础上，不同的动物模型，RBF变化和功能变化不同，且与人类疾病的关联程度有限。非血流动力学因素，例如凋亡、先天性免疫反应、NO等因素没有得到足够重视。,第十八页，共六十五页。,发病机制(jzh)-凋亡,S-AKI时，肾小管的凋亡占主导地位，而非肾小管坏死。Lerolle等人对S-AKI和非S-AKI患者进行了尸体肾检。急性肾小管损伤程度与血乳酸盐浓度相关。中性粒细胞，单核细胞浸润在S-AKI患者更为(n wi)显著（图1）。肾小管细胞凋亡伴随有凋亡小体出现（2.9%肾小管），较对照组明显（图2），19例患者中仅有4例出现小动脉/动脉血栓，不伴有DIC（图3
7、）。,图1 图2 图3,Lerolle N,et al Intensive Care Med(2010)36:471478,第十九页，共六十五页。,凋亡与坏死(hui s)区别,第二十页，共六十五页。,促使细胞(xbo)凋亡的途径,第二十一页，共六十五页。,肾小管凋亡(dio wn)带来的挑战,在凋亡信号通路中，有很多环节可以进行调节，而达到治疗目的。S-AKI是“全身性”疾病(jbng)，单纯的肾脏血流量不再是主导机制，“肾前性”AKI的概念要进一步修订。急性肾小管坏死并非S-AKI的病理基础，也没有证据表明尿液可以区分结构或功能异常导致的AKI,第二十二页，共六十五页。,自噬（autoph
8、agy）,自噬是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（autophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容(nirng)物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解代谢过程。自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程的方方面面。,第二十三页，共六十五页。,自噬参与(cny)AKI肾小管上皮细胞保护,顺铂刺激6小时后肾小管
9、上皮细胞,自噬小体(xio t),细胞(xbo)浆隔离形成前自噬小泡,自噬小泡与溶酶体紧密连接,自噬小体锚定并进入溶酶体,包含细胞器的自噬小体,第二十四页，共六十五页。,抑制自噬增加(zngji)细胞凋亡,注：3-MA和BAF是细胞(xbo)自噬抑制剂,Kidney International(2008)74,631640,cisplatin,Cisplatin+3-MA,Cisplatin+BAF,第二十五页，共六十五页。,Toll样受体,Toll样受体（TLRs）是调节(tioji)机体天然免疫和获得新免疫的受体家族，参与小管间质性损伤的免疫反应。,TLR4可以识别革兰氏阴性菌脂多糖(LP
10、S)，热休克(xik)蛋白，体内类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分也可激活TLR4。,TLR2的配体较TLR4的广泛，包括脂蛋白，脂多肽(du ti)，脂壁酸(LTA)阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。,TLR5可以识别鞭毛蛋白，TLR3特异识别病毒复制的中间产物ds-RNA。,TLR9识别细菌的CpG-DNA，激活B细胞和APC的免疫刺激特性。,第二十六页，共六十五页。,TLR-4抑制剂预防(yfng)AKI发生,研究设计：分3组，感染大肠杆菌的成年绵羊接受TLR4抑制剂TAK242或安慰剂，另一组LPS处理绵羊接受去甲肾上腺素以保持(boch)血压稳定。,TAK242处理山羊24h后
11、，尿量无明显减少(jinsho)，肌酐清除率高于安慰剂和血压对照组。,Johan Fenhammar,et al.Anesthesiology 2011;114:11307,第二十七页，共六十五页。,Johan Fenhammar,et al.Anesthesiology 2011;114:11307,TAK242处理组山羊，Scr、BUN、P-乳酸(r sun)、尿Ngal水平均较低,第二十八页，共六十五页。,目录(ml),第二十九页，共六十五页。,AKI诊断(zhndun)的现状,AKI诊断缺乏早期、可靠的生物学指标。对于肾功能评估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值为基础的计算公式，这些(zhxi
12、)计算方法对ICU患者并不适合。AKI诊断需要精确和敏感的的指标，AKI的分级需要“多维的”的评价体系。,第三十页，共六十五页。,RIFLE诊断(zhndun)标准,Risk,Injury,Failure,Loss,ESRD,敏感性高,特异性高,AKI的转归,第三十一页，共六十五页。,AKIN标准(biozhn)（修订的RIFLE）,基于(jy)血肌酐值,基于(jy)尿量,开始肾脏替代治疗,去除了GFR作为诊断指标III期开始行肾脏替代治疗AKI诊断基于48小时内两个肌酐值,第三十二页，共六十五页。,KDIGO指南(zhnn),AKI的定义(dngy)为下面任意一条：1.在48小时内血肌酐值大
13、于0.3mg/dL（26.5mol/L）；2.已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基线水平升高1.5倍；3.尿量在6h内少于0.5ml/Kg/h。AKI分期,第三十三页，共六十五页。,新的AKI生物(shngw)标记物(biomarker),半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(cystatin C)肾损伤分子(fnz)1（KIM-1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）白细胞介素18（IL18）肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）,第三十四页，共六十五页。,NGAL,结合在明胶酶上的25KD蛋白质，最早发现于粒细胞内，生物学特性复杂缺血性损伤可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL浓度
14、增加缺血和脓毒血症引起AKI患者(hunzh)尿NGAL升高达正常100倍在儿童心脏手术心肺旁路建立2小时后尿中NGAL高水平表达可预示AKI的发生预示移植肾功能延迟恢复AKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早24天，敏感性100，特异性98,第三十五页，共六十五页。,IL-18属前炎症因子，缺血时受损近端小管释放(shfng)入尿AKI患者尿中IL-18显著升高；在移植肾功能延迟恢复患者尿中也显著升高KIM-1肾小管上皮细胞膜上1型跨膜糖蛋白，近年发现在耳蜗毛细胞膜上也有分布缺血及肾中毒损伤时高表达，胞外段脱落至尿液中，属肾损伤检测标记物敏感性高：缺血12h即可升高特异性好：具有较好的组织分
15、布特异性,第三十六页，共六十五页。,肝型脂肪酸结合(jih)蛋白（L-FABP）,L-FABP主要表达在近曲小管，其功能尚不明了局灶性肾小球坏死、糖尿病肾病、冠脉造影剂所致肾病、心脏转流术后急性肾损伤以及肾脏移植(yzh)缺血再灌注损伤方面均显示了较好的预测作用。,第三十七页，共六十五页。,各种(zhn)标记物的比较,内容(nirng)：比较Nagl，KIM-1，IL-18，L-FABP在诊断AKI中预测价值对象：心外科手术，进行心肺旁路循环的220例儿科患者27%患儿发生AKI，Biomarker升高时间如下：Ngal 2h 增加AUC 从0.75到0.85（p 0.0001）6h时增加到0
16、.91IL-18 6h 增加AUC 0.72到0.84L-FABP 6h 增加AUC 0.72到0.77KIM-1 12h,J AM Coll Cardiol 2011 Nov 22;58(22):2301-9,联合使用(shyng)增加有助于早起发现AKI,第三十八页，共六十五页。,各种标记(bioj)物的比较,设计：比较cystatin C,NGAL，-谷氨酰胺转肽酶，IL-18,KIM-1在肾前性AKI中诊断价值对象：ICU中529例患者(hunzh)结果KIM-1，cystatin C和IL-18升高NGAL无升高原因有待进一步研究,Kidney Int.2012 Mar 14,提示：并非所有AKI患者均可出现上述标记物的升高，可能与肾前性AKI病情(bngqng)本身较轻有关,第三十九页，共六十五页。,目录(ml),第四十页，共六十五页。,AKI常用(chn yn)的替代疗法,连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapies,CRRTs）间断性肾脏替代治疗（intermittent renal replacement thera
