1、,他汀在颈动脉粥样硬化中的证据,第一页，共三十一页。,LDL-C：动脉粥样硬化的始动因素,Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,CRP=C反响蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,第二页，共三十一页。,颈动脉粥样硬化的临床分期,IMT增厚,斑块形成,血管重构,血管狭窄,血管闭塞,1,2,3,4,5,第三页，共三十一页。,动脉血管重构的类型,阳性重构,Culprit Lesion,EEM
2、 Contour,ProximalReference,ProximalReference,Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603,阴性重构,Culprit Lesion,EEM Contour,Remodeling Ratio(RR)=EEM area lesion/EEM area proximal reference,RR 0.95,RR 1.05,EEM：外弹力膜,第四页，共三十一页。,阴性重构：稳定斑块,内膜,中膜,T淋巴细胞,巨噬细胞泡沫细胞组织因子,激活的内膜肌细胞(HLA-DR+),正常的内膜肌细胞,脂质核心,纤维帽,血管内腔
3、,Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603,第五页，共三十一页。,阳性重构：不稳定斑块,内膜,纤维帽,血管内腔,脂质核心,中膜,T淋巴细胞,巨噬细胞泡沫细胞组织因子,激活的内膜肌细胞(HLA-DR+),正常的内膜肌细胞,Schoenhagen et al.Circulation 2000;101:598-603,第六页，共三十一页。,颈动脉粥样硬化的临床分期,IMT增厚,斑块形成,血管重构,血管狭窄,血管闭塞,1,2,3,4,5,栓塞性事件,血流动力学事件,第七页，共三十一页。,低灌注性脑卒中,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体
4、积增加,管腔狭窄,动脉粥样硬化斑块的进展过程,不稳定斑块的进展过程,不稳定心绞痛、MI,动脉源性脑卒中,猝死,稳定性(劳力性)心绞痛,第八页，共三十一页。,颈动脉粥样硬化的处理原那么,血流动力学事件,栓塞事件,改善梗阻状态,稳定斑块,介入治疗：血管内支架CEA,药物治疗Anti-thrombosisStatins,第九页，共三十一页。,他汀与颈动脉粥样硬化他汀在多大程度上影响动脉粥样硬化进程？,第十页，共三十一页。,两项评估他汀治疗对动脉粥样硬化斑块的研究,GAINATROCAP,第十一页，共三十一页。,通过IVUS检测斑块体积变化斑块回声指数变化(定性的衡量斑块内容物),GAIN 研究:德国
5、阿托伐他汀IVUS研究,年龄 18-75 岁LDL-C 160 mg/dL(未经降脂治疗)and 130 mg/dL(接受降脂治疗)病人接受成功的介入治疗德国8中心,常规治疗*,阿托伐他汀20-80 mg,131Patients,入选人群,*常规治疗包括降脂治疗,但除外阿托伐他汀Schartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.,主要终点,1 Year,IVUS,第十二页，共三十一页。,GAIN:LDL改变,Change in LDL-C During 6 Months(mg/dL),Baseline,Follow-Up,LDL-C values(mg/
6、dL),*P0.0001 for atorvastatin LDL-C reduction vs usual care LDL-C reductionSchartl M et al.Circulation.2001;104:387-392.,(-42%),(-16%),第十三页，共三十一页。,GAIN研究显示：阿托伐他汀组斑块高回声显著增强，提示斑块更稳定,高回声指数变化百分比(%),“阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.,Source:Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.Klein LW,et al.
7、Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007,阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,阿托伐他汀组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL,第十四页，共三十一页。,ATROCAP：组织化学分析阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用,随机、双盲、抚慰剂对照,对切除标本进行组化分析,双侧颈动脉狭窄准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,立普妥20mg/日,抚慰剂,Cortellaro M et al.Thromb
8、 Haemost.2002;88:41-47.,入选患者(n=59),第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗阿司匹林100mg/d，不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。,对切除标本进行组化分析,第十五页，共三十一页。,ATROCAP：阿托伐他汀20mg/日能够减少斑块外表溃疡和炎症反响，从而稳定颈动脉斑块,“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制,各参数的降低百分比%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,溃疡,炎症,巨噬细胞,抚慰剂n=30,立普妥20mgn=29,Cortellaro M et a
9、l.Thromb Haemost.2002;88:41-47.,第十六页，共三十一页。,他汀稳定逆转斑块的机制：多效性,LDL-C 和 TG HDL-C,损伤进程斑块稳定性,脂质核心 氧化反响 炎症反响 泡沫细胞形成,抑制免疫反响 C-反响蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,Landmesser U et al.Circulation.2004;110:1933-1939.Shishehbor MH et al.Circulation.2003;108:426-431.Mason JC et al.Circ Res.2002;91:696-703.Schartl M et al for the
10、 German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators.Circulation.2001;104:387-392.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Reinares L et al.Clin Drug Invest.2002;22:1-8.Rosenblat M et a
11、l.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:175-180.Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group.Am J Cardiol.2002;89:1205-1207.,第十七页，共三十一页。,两项评估强化他汀治疗对颈动脉内膜中层厚度IMT影响的研究,ARBITERASAP,第十八页，共三十一页。,ARBITER：降低胆固醇对动脉生物学影响的调查,研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研究与普伐他汀的“头对头研究,符合NCEP ATP 降脂治疗标准 年龄18岁 排除标准：目前正在接受降脂药物治疗 能看出对
12、他汀类药物不耐受 颈动脉内膜剥脱术病史,阿托伐他汀80mg/日,普伐他汀40mg/日,随访12个月,161名患者,主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化,Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060,第十九页，共三十一页。,ARBITER：阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060,-0.034,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的平均变化(mm),立普妥,普伐他汀,0.0
13、25,p0.03,第二十页，共三十一页。,ASAP：阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头研究,随访2年,0周：阿托伐他汀40mg/日4周：阿托伐他汀80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,杂合子型高胆固醇血症患者颈动脉内膜中膜厚度平均值至少到达0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,第二十一页，共三十一页。,ASAP：阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块,-
14、0.031,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化(mm),阿托伐他汀,辛伐他汀,0.036,Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,第二十二页，共三十一页。,斑块小逆转 vs 临床大获益,他汀逆转斑块的机制可能与斑块压缩性重构阴性重构有关，提示逆转斑块与稳定斑块具有一致性机制斑块压缩性重构使斑块更稳定，减少斑块破裂风险，可大幅度降低事件,Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascul
15、ar remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007,第二十三页，共三十一页。,REVERSAL亚组分析发现：他汀治疗使动脉压缩性重构斑块更稳定,210名轻微冠脉狭窄的患者，分析其管腔面积、斑块范围及EEM外弹力膜范围，并评估重构比率RR，结果显示：RR减少3.0(P0.0001),Circulation.2006;113:2826-2834.Klein LW,et al.Atherosclerosis regression,vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC.2007,RR=斑块部位E
16、EM面积/接近斑块部位的EEM面积EEM：外弹力膜,第二十四页，共三十一页。,对颈动脉支架成形术(CAS)前他汀预治疗的思索,Radiology.2006;240(1):145-151,第二十五页，共三十一页。,研究设计,入选患者n180平均年龄699岁颈动脉高度狭窄超声评估狭窄70，同时血管造影证实,回忆性分析；评估病症性颈动脉狭窄患者CAS前他汀预治疗能否减少心血管事件的发生,他汀预治疗者n53,未予他汀预治疗者n127,主要终点：CAS后30天内，心血管并发症包括卒中、心梗、死亡的频率。,他汀使用情况,Radiology.2006;240(1):145-151,第二十六页，共三十一页。,他汀预治疗显著降低CAS后30天内心血管事件,4,15,P0.05,心血管事件包括卒中、心梗、死亡,Radiology.2006;240(1):145-151,第二十七页，共三十一页。,小结,动脉粥样硬化不单单是脂质堆积的过程，同时伴有动脉血管重构他汀通过多种途径使动脉压缩性重构，从而稳定逆转斑块即使是微小的斑块逆转，也能大幅降低血管事件CAS术前他汀预治疗有助于降低术后事件,存在颈动脉粥样硬化的
