1、第十九章,细胞(xbo)信号转导的分子机制,The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction,第一页，共一百三十五页。,细胞通讯细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应(xioyng)的全过程称为信号转导（signal transduction）。,第二页，共一百三十五页。,改变(gibin)细胞内的某些代谢过程，或改变(gibin)生长速度，或改变(gibin)细胞迁移或进入细胞凋亡等生物学行为,细胞(xbo)外信号,受体,细胞内各种(zhn)分子数量、分布或活性变化,细胞信号转导的基本路线,第三页，共一百三十五页。,一、
2、细胞外化学(huxu)信号有可溶型和膜结合型两种形式,多细胞生物中，细胞可通过分泌化学物质而发出信号，这些分子作用(zuyng)于靶细胞表面或细胞内的受体，调节靶细胞的功能，从而实现细胞之间的信息交流。化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形式的。,第四页，共一百三十五页。,（一）可溶型信号(xnho)分子作为游离分子在细胞间传递,可溶型信号分子可根据其溶解(rngji)特性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类,第五页，共一百三十五页。,根据体内化学(huxu)信号分子作用距离，可以将其分为三类：,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素；属于(shy)旁分泌（pa
3、racrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的神经递质（neurotransmitter）。,第六页，共一百三十五页。,（二）膜结合型信号分子需要细胞间接触(jich)才能传递信号,当细胞通过膜表面分子发出信号时，相应的分子即为膜结合(jih)型信号分子，而在靶细胞表面与之特异性结合(jih)的分子,则通过这种分子间的相互作用而接收信号，并将信号传入靶细胞内。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。,第七页，共一百三十五页。,二、细胞(xbo)经由特异性受体接收细胞(xbo)外信号,细胞膜上或细胞内能识别外源
4、化学信号(xnho)并与之结合的蛋白质分子成为受体（Receptor）。能够与受体特异性结合的分子称为配体（ligand）。可溶性和膜结合型信号分子都是常见的配体。,第八页，共一百三十五页。,（一）受体有细胞(xbo)内受体和细胞(xbo)膜受体,受体按照其在细胞(xbo)内的位置分为：,细胞(xbo)内受体 细胞(xbo)表面受体,第九页，共一百三十五页。,（二）受体结合(jih)配体并转换信号,受体识别并与配体结合，是细胞接收外源信号的第一步反应。受体有两个方面的作用：一是识别外源信号分子并与之结合；二是转换(zhunhun)配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细
5、胞应答。,第十页，共一百三十五页。,（三）受体与配体的相互作用具有共同(gngtng)的特点,配体-受体结合(jih)曲线,第十一页，共一百三十五页。,三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形成网络(wnglu)调控,细胞内存在多种信号转导分子，这些分子依次相互识别、相互作用，有序地转换和传递信号。由一组分子形成的有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径。每一条信号转导通路都是由多种信号转导分子组成，不同分子间有序地依次进行相互作用，上游分子引起下游分子的数量、分布(fnb)或活性状态变化，从而使信号向下游传递。信号转导分子相互作用的机制构成了信号转导的基本机制。,第十二页，共一百三十五页。
6、,由一种受体分子转换(zhunhun)的信号，可通过一条或多条信号转导通路进行传递。而不同类型受体分子转换(zhunhun)的信号，也可通过相同的信号通路进行传递。,TSH,TSH受体,第十三页，共一百三十五页。,HSL-激素(j s)敏感性甘油三酯脂肪酶,脂解激素：能促进(cjn)脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素、TSH等。,第十四页，共一百三十五页。,第二节,细胞(xbo)内信号转导分子Intracellular Signal Molecules,第十五页，共一百三十五页。,细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递，这
7、些能够传递信号的分子称为(chn wi)信号转导分子（signal transducer）。依据作用特点，信号转导分子主要有三大类：小分子第二信使、酶、调节蛋白。信号转导分子依次相互作用，从而形成上游分子和下游分子的关系。,第十六页，共一百三十五页。,受体及信号转导分子传递(chund)信号的基本方式包括：,改变下游信号转导分子(fnz)的构象改变下游信号转导分子的细胞内定位信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,第十七页，共一百三十五页。,一、第二信使结合(jih)并激活下游信号转导分子,环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP
8、3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子(fnz)，称为细胞内小分子(fnz)信使，或称为第二信使（second messenger）。,第十八页，共一百三十五页。,（一）小分子信使传递信号(xnho)具有相似的特点,在完整细胞中，其浓度或分布可在细胞外信号的作用下发生迅速改变 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用 阻断该分子的变化(binhu)可阻断细胞对外源信号的反应 作为别构效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子,第十九页，共一百三十五页。,（二）环核苷酸是重要(zhngyo)的细胞内第二信使,目前(mqin)已知的细胞内环核苷酸类第二信
9、使有cAMP和cGMP两种。,第二十页，共一百三十五页。,1.cAMP和cGMP的上游(shngyu)信号转导分子是相应的核苷酸环化酶,（adenylate cyclase，AC）,（guanylate cyclase，GC）,第二十一页，共一百三十五页。,3环核苷酸在细胞(xbo)内调节蛋白激酶活性,环核苷酸作为第二信使的作用(zuyng)机制,蛋白激酶A是cAMP的靶分子(fnz),cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。,PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的
10、酶类、离子通道和某些转录因子。,第二十二页，共一百三十五页。,cAMP激活 PKA影响(yngxing)糖代谢示意图,第二十三页，共一百三十五页。,蛋白激酶G是cGMP的靶分子(fnz),cGMP作用(zuyng)于cGMP依赖性蛋白激酶,即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。,cGMP激活(j hu)PKG示意图,第二十四页，共一百三十五页。,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一(wi y)靶分子,环核苷酸作为别构效应剂还可以作用(zuyng)于细胞内其他非蛋白激酶类分子。一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道(
11、tngdo),嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,第二十五页，共一百三十五页。,（三）脂类也可衍生(yn shn)出胞内第二信使,磷脂酰肌醇激酶(jmi)类，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根据肌醇环的磷酸化羟基位置不同，这类激酶(jmi)有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PLC）可将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成为DAG和IP3。,磷脂酰肌醇激酶(jmi)和磷脂酶催化生成第二信使,第二十六页，共一百三十五页。,磷脂酰肌醇4、5位被磷酸化生成的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）是细胞膜磷脂的重要组成，主要存在于细胞膜的内层(ni cn)。在激素等刺激下可分解为甘
12、油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），均能在胞内传递细胞信号。,第二十七页，共一百三十五页。,磷脂(ln zh)酶和磷脂(ln zh)酰肌醇激酶催化第二信使的生成,第二十八页，共一百三十五页。,2脂类第二信使作用于相应(xingyng)的靶蛋白分子,DAG是脂溶性分子，生成(shn chn)后仍留在质膜上。IP3是水溶性分子，可在细胞内扩散至内质网或肌质网膜上，并与其受体结合。,第二十九页，共一百三十五页。,IP3的靶分子(fnz)是钙离子通道,IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散(kusn)至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。,第三十页，共一百三十五页。,DAG和钙离子(lz
13、)的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞(xbo)的各项生理活动。,PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录(zhun l)因子等，参与多种生理功能的调节。,第三十一页，共一百三十五页。,催化(cu hu)结构域,Ca2+,DAG,磷脂(ln zh)酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化(cu hu)结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAG活化PKC的作用机制示意图,第三十二页，共一百三十五页。,（四）钙离子(lz)可以激活信号转导相关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的
14、区域(qy)特征,细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）；细胞内液的钙离子含量(hnling)很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。,第三十三页，共一百三十五页。,导致胞液游离Ca2+浓度升高(shn o)的反应有两种：,一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞(xbo)内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。,胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回(fnhu)细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。,第三十四页，共一百三十五页。,2钙离子(
15、lz)的下游信号转导分子是钙调蛋白,钙调蛋白(dnbi)（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管(xugun)紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）。,第三十五页，共一百三十五页。,3钙调蛋白不是钙离子的唯一(wi y)靶分子,Ca2+还结合PKC、AC和cAMP-PDE等多种信号转导分子，通过(tnggu)别构效应激活这些分子。,第三十六页，共一百三十五页。,（五）NO等小分子(fnz)也具有信使功能,N
16、O合酶介导NO生成(shn chn),NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,第三十七页，共一百三十五页。,NO的生理(shngl)调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。,第三十八页，共一百三十五页。,二、许多酶可通过其催化的反应而传递(chund)信号,细胞内的许多信号转导分子都是酶。作为信号转导分子的酶主要有两大类。一是催化小分子信使(xnsh)生成和转化的酶，如腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作为信号转导分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝/苏氨酸激酶。,第三十九页，共一百三十五页。,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号(xnho)通路开关分子,蛋白激酶与蛋白磷酸酶催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰，对下游(xiyu)分子的活性进行调节。,蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要(zhngyo)的信号通路开关,H2O,Pi,蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,第四十页，共一百三十五页。,1.蛋白(dnbi)丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATP-磷酸(ln su
