1、群体(qnt)药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application,卢炜 北京大学(bi jn d xu)药学院,第一页，共一百零一页。,研究群体药物动力学的目的(md)-更加深入完整地了解药物的体内过程,观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相关因素(yn s)(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响分别评估个体间、个体内随机变异性的影响,第二页，共一百零一页。,群体(qnt)药物动力学模型与 传统药物动力学模型 的比较 一室模型静脉注射,第三页，共一百零一页。,群体(qnt),亚群体(qnt)i,个体(gt)
2、j,群体、亚群体与个体的关系,群体,亚群体,个体,第四页，共一百零一页。,某药物静脉给药时服从一室模型(mxng)分布，且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。,X,V,iv,K,Xo,第五页，共一百零一页。,普通(ptng)药物动力学表达方法,i:亚群体/个体序号*pop:群体k:采样点序号BW:体重校正系数*:普通药物(yow)动力学不区分亚群体与个体的差异,第六页，共一百零一页。,群体(qnt)药物动力学表达方法,i:亚群体序号pop:群体j:个体序号:参数的个体间变异k:浓度(nngd)值序号:模型误差(个体内/实验间变异),第七页，共一百零一页。,对药物体内过程 可能产生(
3、chnshng)影响的因素-群体药物动力学的研究对象,固定效应因素(yn s)-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异,第八页，共一百零一页。,固定(gdng)效应因素-可测量,相对稳定,生理学因素 年龄、性别、体重(tzhng)、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶)等病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等,第九页，共一百零一页。,固定(gdng)效应因素 对药物体内过程的影响方式,连续性变化因素-年龄、体重、肝肾功能(gngnng)等非连续性变化因素-种族、嗜好、性别等,第十页，共一百零一页。,连续性变化因素(yn s
4、)(以体重为例),第十一页，共一百零一页。,非连续性变化(binhu)因素(以剂型为例),第十二页，共一百零一页。,对药物体内(t ni)过程 可能产生影响的因素-群体药物动力学的研究对象,固定(gdng)效应因素-个体间差异随机效应因素-个体间差异、个体内/实验间差异,第十三页，共一百零一页。,随机效应因素-难以测量(cling),但符合某种分布特征,个体(gt)间随机变异(0,2)个体内/实验间随机变异(0,2),未知的生理病理状态(zhungti)、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差,第十四页，共一百零一页。,个体(gt)间随机变异因素(Eta
5、)对药物体内过程的影响,第十五页，共一百零一页。,参数个体间变异(biny)的分布特征-正态分布(右图),对数正态分布(左图),第十六页，共一百零一页。,个体间随机(su j)变异(0,2),Ppopi:亚群体i的参数典型值 ij:个体(gt)间随机变异Pij:亚群体i个体j的参数个体值,第十七页，共一百零一页。,个体内(t ni)/实验间随机变异因素(Epsilon)所反映的模型误差,第十八页，共一百零一页。,个体内/实验(shyn)间随机变异(0,2),i:亚群体(qnt)序号Yobs：观测值j:个体序号Ypred:预测值k:浓度值序号:模型误差(个体内/实验间变异),第十九页，共一百零一
6、页。,误差模型-加合型(左),比例(bl)型(中),指数型(右),第二十页，共一百零一页。,药物动力学中的常用研究(ynji)方法,简单合并数据法(Naive Pool Data，NPD)将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些(zhxi)数据均来自于同一个体。,简单平均数据法(Naive Average Data，NAD)将每个时间点的各个个体的数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物(yow)动力学参数。,第二十一页，共一百零一页。,标准(biozhn)两步法(Standard Two Stage，STS)第一步:对各个体数据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数第二步:由个体参数求算群
7、体平均,方差和协方差等。,第二十二页，共一百零一页。,最小二乘法(chngf)(Ordinary Least Squares,OLS)扩展最小二乘法(chngf)(Extended Least Squares,ELS),药物动力学中模型(mxng)拟合常用算法,第二十三页，共一百零一页。,贝易斯氏评估法(Bayesian Estimation)-群体药物动力学的有力工具贝易斯定理根据某一事件以往(ywng)发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率),第二十四页，共一百零一页。,个体内(t ni)模型(Inter-Indv),个体(gt)间模型(Intra-Indv/Inte
8、r-Occasion),群体药物(yow)动力学模型,群体模型的构成,第二十五页，共一百零一页。,群体(qnt)药物动力学的特点-NONMEM法,对于(duy)富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析各固定效应影响的统计学评价个体间/个体内随机变异水平的定量评估临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究,第二十六页，共一百零一页。,群体药物(yow)动力学的模型化过程,检视数据 基础结构模型的建立初始结构模型随机误差模型 群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p0.05)逆向模型化建立最终模型(p0.005)最终模型的校验内部(nib)验证
9、外部验证,第二十七页，共一百零一页。,群体(qnt)药物动力学的模型化过程,检视数据图,表分析剔除异常(ychng)数据背景分析验证固定效应因素的代表性,第二十八页，共一百零一页。,群体药物(yow)动力学的模型化过程,基础结构模型(mxng)的建立初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性)(1,2,3室模型)随机误差模型,第二十九页，共一百零一页。,群体(qnt)模型的建立正向模型化建立全量模型(p0.05)剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较逆向模型化建立最终模型(p0.005),第三十页，共一百零一页。,群体模型的建立(jinl)逆向模型化建立最终模型(p0.005)固定
10、效应校正前(左上)后(右下)参数V2分布特征的变化,第三十一页，共一百零一页。,群体药物动力学的模型(mxng)化过程,最终(zu zhn)模型的校验内部验证数据分割法(大部建模,少数验证)交错确认法(每次以n-1建模,验证所余1)刀切法(Jackknife法)自举法(Bootstrap法)外部验证平均绝对误差标准预测误差作图法,ME(mean predicted error,ME)MSE(mean squared prediction error)RMSE(root mean squared prediction error)SPE(standardized prediction error
11、,SPE),第三十二页，共一百零一页。,群体(qnt)药物动力学的应用,临床药学 治疗药物监测新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型(mxng)化 实验计划仿真,第三十三页，共一百零一页。,群体(qnt)药物动力学的应用,临床药学 治疗药物(yow)监测,肾移植病人应用(yngyng)环孢A的群体药物动力学研究,第三十四页，共一百零一页。,研究(ynji)目的,以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床(ln chun)合理化用药,第三十五页，共一百零一页。,实验设计,对象:成年肾移植病人给药:100550 mg/日采样时间(shjin):C0
12、,C2 模型化工具:NONMEM,第三十六页，共一百零一页。,固定效应因素(yn s)的背景分析,第三十七页，共一百零一页。,环孢A原始(yunsh)血药浓度-时间曲线(部分),第三十八页，共一百零一页。,个体(gt)间/个体(gt)内变异模型,Base ModelStatistical Model&Residual Random Effect ModelFixed Effect(Covariate)Model,第三十九页，共一百零一页。,模型化过程(guchng)的轨迹,第四十页，共一百零一页。,CsA 最终群体(qnt)药物动力学模型,Inter-indv:CVCL=19.7%CVKA=1
13、79%Intra-indv:Prop=30.8%Addt=42.4 ng/mL,第四十一页，共一百零一页。,OBS vs.PRED&IPRED,WRES vs.PRED,TIME&ID,第四十二页，共一百零一页。,Inter-Indv Variability versus Covariates Base Final Base Final,第四十三页，共一百零一页。,Concentrations versus postoperative hours,第四十四页，共一百零一页。,NONMEM法与刀切法计算结果的比较(bjio),模型(mxng)验证（内部）,第四十五页，共一百零一页。,基础(jch
14、)模型与最终模型预测误差的比较,模型(mxng)验证（外部）,第四十六页，共一百零一页。,CsA 群体药物(yow)动力学模型的临床应用,模型(mxng)仿真个体化给药,第四十七页，共一百零一页。,通过(tnggu)软件C-TDM进行给药个体化,Covariant Info,Test Dose,12 Observations,Individual Parameters,Simulated Individual Concentration w/90%C.I.,C-TDM,Suggested Individualized Dose,Therapeutical Window,Population P
15、K Modeling with NONMEM,第四十八页，共一百零一页。,查找(ch zho),添加(tin ji),删除(shnch),修改,预测,校正结果打印报告,第四十九页，共一百零一页。,肾移植术后患者(hunzh)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的基本功能块,查看查找添加修改删除预测校正(jiozhng)结果打印报告,第五十页，共一百零一页。,第五十一页，共一百零一页。,第一部分(b fen)肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发,查看查找添加(tin ji)修改删除预测校正结果打印报告,第五十二页，共一百零一页。,第一部分 肾移植术后患者(hunzh)环孢霉素A用药情
16、况数据库系列软件的开发,查看(chkn)查找添加修改删除预测校正结果打印报告,第五十三页，共一百零一页。,第五十四页，共一百零一页。,第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况(qngkung)数据库系列软件的开发,查看查找添加修改删除(shnch)预测校正结果打印报告,第五十五页，共一百零一页。,第五十六页，共一百零一页。,第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列(xli)软件的开发,查看查找添加(tin ji)修改删除预测校正结果打印报告,第五十七页，共一百零一页。,第五十八页，共一百零一页。,第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件(run jin)的开发,查看查找添加修改删除(shnch)预测校正结果打印报告,第五十九页，共一百零一页。,第六十页，共一百零一页。,第一部分(b fen)肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发,查看查找添加修改删除预测校正(jiozhng)结果打印报告,数据库和群体药物动力学相结合最紧密的功能将群体药物动力学研究结果应用于实际的重要方式对于临床应用具有相当(xingdng)的应用价值,第六十一页，共一百零一
