1、第20章 镇痛药Chapter 19 Analgesics,第一页，共六十页。,概述疼痛的概念及分类概念：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生(chnshng)的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸的变化。分类：躯体性疼痛 内脏疼痛 神经性疼痛,急性痛（锐痛）：尖锐而定位(dngwi)清楚,慢性(mn xng)痛（钝痛）：强烈而定位模糊,第二页，共六十页。,镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。最早使用(shyng)的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片（opium）。与解热镇痛药相比，长期使用(shyng)后易产生耐受性
2、和依赖性，易导致药物滥用（drug abuse）及停药戒断症状（withdrawal signs）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）。因目前临床应用的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药（opioid analgesics）。,第三页，共六十页。,镇痛作用(zuyng)特点:,（1）对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。（2）镇痛作用强大，对各种(zhn)疼痛有效；（3）镇痛同时伴有镇静作用；（4）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品。,第四页，共六十页。,疼痛(tngtng),第五页，共六十页。,痛和镇痛(zhn
3、tn)的意义,（1）疼痛(tngtng)：,疼痛是一种复杂(fz)的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。,镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。,（2）镇痛的意义：,第六页，共六十页。,第一节 阿片(pin)生物碱类镇痛药,一、构效关系(gun x),Morphine,第七页，共六十页。,第八页，共六十页。,二、阿片(pin)受体及阿片(pin)肽（一）阿片受体,阿片受体由（包括1和2）、（包括1和2）、(包括1、2和3)三种亚型组成。各亚型激动(jdng)后
4、产生的效应见表19-2。氨基酸序列分析表明，阿片受体均有7个跨膜区，属G蛋白偶联受体家族。、和受体分别由372、380和400个氨基酸残基组成。3种阿片受体。,第九页，共六十页。,第十页，共六十页。,阿片(pin)受体分布与药理作用,阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角(bi jio)区，共同参与对痛觉感受的调节。镇痛作用。Morphine的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是受体，模拟内源性opioid peptides对痛觉的调制功能而产生镇痛作用的(图19-1)。,第十一页，共六十页。,第十二页，共六十页。,第十三
5、页，共六十页。,（二）阿片肽（opioid peptides）,甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin）-内啡肽（-endorphin）强啡肽A和B（dynorphin A and B）内吗啡肽和（endomorphinand）等约20种与阿片类药物作用(zuyng)相似的肽类物质，统称为内源性阿片肽（endogenous opioid peptides）。,第十四页，共六十页。,Opioid peptides在体内分布广泛。除CNS外，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。Opioid peptides起着神经递质或神经调质或神经激
6、素的作用，对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。Opioid peptides与阿片受体特异性结合产生(chnshng)morphine样作用，其效应也可被阿片受体阻断药naloxone等所取消。,第十五页，共六十页。,三、常用(chn yn)阿片生物碱类镇痛药,吗啡 Morphine Morphine吗啡是阿片(pin)（opium）中的主要生物碱，在阿片(pin)中的含量约为10。由罂粟（Papaver Somniferum）中提取。,第十六页，共六十页。,第十七页，共六十页。,镇痛(zhn tn)机制的研究,吗啡1803年被分离1962年 邹冈证明镇痛部位在第三(d s
7、n)脑室周 围灰质1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽19921993年 克隆出 阿片受体,第十八页，共六十页。,第十九页，共六十页。,吗啡(ma fi)（morphine）,【体内(t ni)过程】,皮下,肝,入血,维持(wich)46h,胎盘,1530min,血脑屏障,肌内,4590min,全身,代谢,葡萄糖醛酸,肾,第二十页，共六十页。,吗啡(ma fi)（morphine）,【药理作用】1、中枢神经系统（1）镇痛；（2）抑制呼吸(hx)；（3）镇咳；（4）缩瞳、恶心、呕吐等。2、消化道有止泻和致便秘的作用。3心血管系统扩张阻力血管及容
8、量血管，可引起体位性低血压。,第二十一页，共六十页。,吗啡(ma fi)（morphine）,与其他麻醉性镇痛药相比(xin b)，吗啡无“封顶效应”。,第二十二页，共六十页。,吗啡(ma fi)（morphine）,【临床应用】1、镇痛(zhn tn)2、心源性哮喘3、止泻4、麻醉前给药及复合麻醉,适于各种(zhn)疼痛，尤为急性锐痛，治胆绞痛宜与阿托品合用。,除输氧及用强心苷外，静注可产生良好效果。,常选用阿片酊或复方樟脑酊,可缓解疼痛和焦虑情绪。大剂量(1mg/kg)曾用于心脏手术复合麻醉，现已被芬太尼及其衍生物取代。,第二十三页，共六十页。,吗啡(ma fi)（morphine）,【不
9、良反应】1、一般不良反应2、依赖性3、急性(jxng)中毒,眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、排尿(pi nio)困难、嗜睡、心动过缓、体位性低血压,连用35天可产生耐受性，一周以上可成瘾,昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小或呈针尖样大，血压下降甚至休克。可人工呼吸、吸氧、纳洛酮。,第二十四页，共六十页。,吗啡(ma fi)（morphine）,【禁忌证】呼吸衰竭、颅内压增高和颅脑损伤病人(bngrn)、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、严重肝功能障碍病人(bngrn)，哺乳妇、待产妇、婴儿禁用。,第二十五页，共六十页。,可待因 Codeine Codeine为morphine第3位酚羟基(qi
10、ngj)的甲基取代物。口服吸收率为40%70%，血浆蛋白结合率为70%，因脂溶性高于morphine，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约10%脱甲基形成morphine而发挥镇痛作用。其镇痛作用约为morphine的1/101/12，但镇咳作用为morphine的1/4，可能是因为codeine能与其他涉及咳嗽反射的受体结合。本药t1/2 为24 h。,第二十六页，共六十页。,Codeine的药理作用与morphine相似，但作用较morphine弱，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳(n k)。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成
11、瘾性的发生率也低于morphine。,Codeine,第二十七页，共六十页。,第二节 人工合成(rn n h chn)的阿片类镇痛药,Morphine等阿片类药物虽具有较强的镇痛作用，但因其成瘾性及其他不良反应限制(xinzh)了在临床上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成瘾性较低的镇痛药，于是出现了如pethidine、fentanyl、methadone、pentazocine等人工合成的morphine代用品,其化学结构式见图19-2。,第二十八页，共六十页。,第二十九页，共六十页。,哌替啶（pethidine，度冷丁(lngdng)，dolantin）,作用特点：镇痛作用弱，维持时
12、间短。镇咳作用弱。不引起便秘，也无止泻作用。不延缓(ynhun)产程。解救中毒需合用抗惊厥药,第三十页，共六十页。,临床(ln chun)用途：,各种(zhn)剧痛：治疗胆绞痛需 合用阿托品麻醉前给药 人工冬眠 心源性哮喘。,第三十一页，共六十页。,美沙酮（methadone）,主要特点：口服与注射同样有效。耐受性与成瘾性发生较慢，戒断 症状(zhngzhung)略轻。适用于各种剧痛，也可作为戒除 吗啡成瘾的替代药物。,第三十二页，共六十页。,喷他佐辛（pentazocin）,主要激动、受体，但拮抗受体，成瘾性很小。镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为 吗啡的1/2。用于各种(zhn)慢性剧痛。
13、大剂量引起血压升高，心率加快。,第三十三页，共六十页。,芬太尼,镇痛作用(zuyng)较吗啡强100倍，用量小，作用(zuyng)迅速，维持时间短。用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。,第三十四页，共六十页。,二氢埃托啡,强效，用量小，作用(zuyng)短。精神依赖多见。,第三十五页，共六十页。,第三节 其他(qt)镇痛药,第三十六页，共六十页。,曲马朵,激动阿片受体适用(shyng)于中、重度急慢性疼痛久用也可成瘾。,第三十七页，共六十页。,罗通定,镇痛(zhn tn)哌替啶，解热镇痛药，镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关 镇静催眠 无成瘾性 用
14、于治疗慢性持续性钝痛,第三十八页，共六十页。,第四节 阿片(pin)受体拮抗剂,第三十九页，共六十页。,纳洛酮,竞争性拮抗阿片受体，用途:1.解救吗啡急性中毒 2.阿片类成瘾者的鉴别诊断(zhndun)3.休克 4.研究阿片受体的重要工具药。,第四十页，共六十页。,纳曲酮，纳美芬,口服(kuf)生物利用度较高(30%，高)作用维持时间较长可用于防止复吸,第四十一页，共六十页。,第五节 恶性肿瘤(xng zhng li)所致疼痛的阶梯治疗,目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤患者因剧痛而带来的痛苦。即：对于(duy)轻度疼痛患者使用aspirin、aracetamol等非
15、甾醇类止痛药物，对于(duy)中度疼痛患者按时服用codeine片或氨酚待因片等弱阿片类药物；对于(duy)有剧烈疼痛的癌症患者，按时服用morphine片（图 19-3）。,第四十二页，共六十页。,Fig.19-3 The analgesic regimen recommended by WHO for cancer pain.,第四十三页，共六十页。,第六节 阿片类药物(yow)依赖性及其治疗,一、药物(yow)依赖性的定义,药物依赖性（drug dependence）是某些CNS药物具有的一种特性，WHO的专家委员会对药物依赖性作出如下定义：“药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精
16、神状态，同时也包括身体状态，它表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要感受它的精神效应，或是为了避免(bmin)由于断药所引起的不舒适；可以发生或不发生耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性”。,第四十四页，共六十页。,药物(yow)依赖性可分：,1.身体依赖性（physical dependence）是CNS对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，这时候机体在足量药物维持下可以(ky)保持正常状态，但如突然断药，生理功能就发生紊乱，出现一系列严重反应，称戒断症状（withdrawal syndrome），身体依赖性亦称生理依赖性（physiological dependence）。,第四十五页，共六十页。,2.精神依赖性(psychic dependence)亦称心理依赖性，是一种特殊的精神效应，产生对用药的渴求(craving),是一种强化效应(reinforcing effect），这种欲念强迫用药者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望。依赖性药物当中，绝大部分同时兼有psychic dependence和physical dependence，p
