1、儿童白血病特点及药物(yow)治疗,中山大学附属第一医院儿科(r k)血液专科罗学群,第一页，共四十四页。,急性白血病的诊断(zhndun)儿童常见的急性白血病有两种：一、急性淋巴细胞性白血病(ALL)二、急性髓细胞性白血病(AML)或 急性非淋巴细胞性白血病(ANLL),第二页，共四十四页。,急性白血病的诊断(zhndun)急性淋巴细胞性白血病(ALL)形态学分型:L1,L2,L3。如:ALL(L1)免疫学分型:可分别B细胞、T细胞 ALL及其亚型。细胞遗传学分型:染色体易位、数目 异常等。如t(9;22),第三页，共四十四页。,急性白血病的诊断 急性髓细胞(xbo)性白血病(AML)急性非
2、淋巴细胞性白血病(ANLL)形态学分型:M0,M1,M2,M3,M4,M5,M6,M7。如:AML(M2)免疫学分型:CD13,CD14,CD15,CD33,CD34 等。细胞遗传学分型:染色体易位、数目异常等。如t(8;21),t(15;17),第四页，共四十四页。,急性白血病的诊断 白血病的形态学、免疫学和细胞遗传(ychun)学分型简称为MIC分型(morphology,immunology,cytogenetics)，其主要的 临床意义是更能准确诊断和判断预后，制定 相应的治疗方案。,第五页，共四十四页。,急性白血病的治疗 白血病（强度(qingd)相对弱）化疗/放疗（强度(qingd
3、)大)肿瘤负荷 肿瘤负荷 骨髓抑制 骨髓造血功能丧失 造血恢复 造血干细胞移植 造血重建 肿瘤负荷 免疫重建 长期存活 长期存活,第六页，共四十四页。,急性白血病的治疗 儿童急性白血病不同治疗方法的长期无病生存率对比 化疗 Allo SCT*非高危急淋 70-90%70%高危急淋 10-60%40-60%急非淋 5-80%*40-60%*异基因(jyn)干细胞种植*指高强度化疗后的长期无病生存率,第七页，共四十四页。,急性白血病的治疗 因此，儿童(r tng)急淋（ALL）除少数高危病例外无需做干细胞移植 部分急非淋（AML）由于强化疗效果好也不必做移植，如M3/t(15;17),M2b/t(
4、8;21),M4Eo/inv(16)以及有较多Auer小体的M1、M2。预计化疗的治愈率40-50%者做移植,第八页，共四十四页。,急性白血病的治疗 化疗的费用：非高危急淋（共2年）：约8-11万元 急非淋（M3除外）（共半年）：约12-18万 急非淋M3：约5万元 我院近年总结了用“经济方案”治疗儿童非高危急淋，初步结果总费用约3-4万元，5年无病生存率达到72%（比标准方案略低），为低收入家庭提供(tgng)了治疗的机会。,第九页，共四十四页。,急性白血病的治疗 小结(xioji):一、儿童白血病可治疗，随着医学的进步，已从不治之症变为可治之症，治愈率 肯定还会进一步提高。二、必须要用正规
5、的治疗方案，而且是儿童 的治疗方案 三、治疗儿童白血病多数不需要干细胞移植。四、成功治疗白血病需要多方面配合。,第十页，共四十四页。,细胞周期,M 分化(fnhu)G2 死亡 G1 G0 M期:有丝分裂期 G0期:休止期 S G1期:DNA合成前期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期,第十一页，共四十四页。,急性(jxng)淋巴细胞白血病(ALL)常用药物,糖皮质激素:强的松,甲基强的松龙,地塞米松 蒽环类:柔红霉素,阿霉素,去甲(q ji)氧柔红霉素,米 托蒽醌 烷化剂:环磷酰胺 生物碱:长春新碱 酶:L-门冬酰胺酶 抗代谢药:阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6-巯基嘌呤,第十二页，共四十四页。
6、,急性(jxng)淋巴白血病药物治疗,Prednisone 60mg/m2.d Dexamethasone 6-15mg/m2.d,用量根据天数而定 作用：抑制(yzh)胸腺嘧啶核苷掺入到淋巴细胞DNA中，阻 止细胞进入S期，使淋巴细胞溶解。副作用：用量大，cushing、高血压、高血糖、骨质 疏松、水钠储留等不少见，但多数能过关。长春新碱（VCR）1.5mg/m2.周，加入NS中IV或PI 作用:抑制微管蛋白的聚合，阻止纺锤体形成，使有 丝分裂停止，作用于M期。副作用：主要为神经毒，无力、足下垂、肠麻痹，与抑制神经细胞微管蛋白有关。外渗引起组织坏死。,第十三页，共四十四页。,急性淋巴(ln
7、b)白血病药物治疗,蒽环类:DNR、ADM、MA、IDA等，抑制DNA的合成，阻止细胞从G2期进入M期，主要的毒副作用是心脏毒性。急性心脏毒性反应：与累积剂量无关，主要是心电图改变和心率失常，多能逆转(nzhun)。慢性心脏毒性反应，与累积剂量有关，表现为左心功能下降，最后死于心力衰竭，多数不可逆。预防心脏毒性的措施是减慢滴注时间，不要超过累积用量。现代儿童ALL的治疗方案中已将DNR的累积量从过去的300mg/m2降至240mg/m2以下，毒性少见。,第十四页，共四十四页。,急性淋巴白血病药物(yow)治疗,环磷酰胺（CTX）用量大，1g/m2，PI CTX是ALL常规化疗药，经肝脏代谢变成
8、有活性的磷酸胺氮芥，是细胞周期非特异性药物，但G1晚期及S期更有效。毒副反应是骨髓和免疫抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发、不育。出血性膀胱炎是有CTX的代谢产物丙烯醛引起，水化尿液可预防(yfng)：3000ml/m2。必须要与止吐药一起用：5HT3受体拮抗剂。累积量不要超过200mg/kg,第十五页，共四十四页。,急性淋巴(ln b)白血病药物治疗,L-门冬酰胺酶 门冬酰胺对正常(zhngchng)细胞来说不是必须氨基酸，但对淋巴细胞白血病细胞是必须氨基酸，必须由外界供给，L-ASP分解门冬酰胺，使肿瘤细胞“饿死”。L-ASP半衰期2天，所以是qod或q3d给药。主要不良反应是过敏、胰腺
9、炎、糖尿病和肝脏合成白蛋白和凝血因子减少。,第十六页，共四十四页。,急性淋巴(ln b)白血病药物治疗,Ara-C 常规剂量是100-150mg/m2.次 PI或SC 中大剂量是1-3gm2.次 q12h 经胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶转化为活性产物三磷酸阿糖胞苷（ACTP），干扰S期细胞的DNA合成。主要副作用是骨髓(su)抑制，呕吐和神经毒性，神经毒性更多地发生于大剂量用药时，特别是累积剂量大于48g/m2。,第十七页，共四十四页。,急性淋巴白血病药物(yow)治疗,MTX 用量大，2-5g/m2 常与6MP联用 叶酸 四氢叶酸 嘌呤、嘧啶核苷酸 DNA作用于细胞S期剂量大，能通过(tnggu)
10、血脑、血睾屏障，克服耐药。毒副作用：对更新快的细胞影响大，骨髓细胞、口腔黏膜细 胞、胃肠道、皮肤等。沉积于肾小管引起肾衰。同时碱化水化尿液，减少肾沉积，促进排泄。四氢叶酸解救,第十八页，共四十四页。,急性(jxng)淋巴白血病药物治疗,化疗药物中，包括作用于G0、G1、S、G2、和M期的药物，也有作用于多个细胞周期的周期非特异性药物，可从各个阶段消灭癌细胞。利用周期特异性的特点，更多地杀灭癌细胞。如Ara-C，作用于S期，同时能延缓细胞从G1期进入S期，Ara-C半衰期短，约12分钟，当其作用解除后细胞同步(tngb)进入S期，这时再给药可杀伤更多细胞，如联合其它S期特异性药物如6MP，效果更
11、好。,第十九页，共四十四页。,急性淋巴(ln b)白血病药物治疗,儿童ALL该怎样治疗?什么才是最佳的治疗方案?50年代单用(dn yn)Pred，可获得50%的缓解率，随后Pred+VCR（VP）联合治疗达到90%的缓解率，但最后都复发，这对于儿童来说是没有任何意义的，儿童治疗的目的是治愈。联合化疗可增加治愈率 加CTX5年无病生存率从31%提高到83%加L-ASP5年无病生存率从31%提高到71%加DNR5年无病生存率从47%提高到67%用HDMTX5年无病生存率从64%提高到82%,第二十页，共四十四页。,急性淋巴白血病药物(yow)治疗,1999年国内中华儿科杂志的试行方案 诱导:VD
12、LP 巩固:CAM 髓外预防:HDMTX+6MP 早期强化:VDLP-EA 维持:MTX+6MP,VP 强化:COAP,VDLP,HDMTX+6MP(多次)总疗程:3-4年缺点:疗程过长,费用大,疗效并无提高,似过度治疗(zhlio)虽然如此无可否认对规范国内的治疗起到重大作用,第二十一页，共四十四页。,儿童ALL治疗方案(fng n)组成,BFM2002方案Pred VDLDex CAM HDMTX+6MP VALDex CAM MTX+6MP维持治疗鞘内注射：MTX+Dex必要时头颅放疗整个治疗2年，我院费用8-10万元RMB。化疗药费用不高，而支持治疗所需的费用占大部分。感染防治，血制品
13、，升白细胞（G-CSF）、层流床 等。这是经过多个中心，多年(du nin)的临床对照试验的结果，虽然不同地区、不同医院的方案有细小差异，但基本方案相同。,第二十二页，共四十四页。,儿童ALL治疗方案(fng n)组成,我院儿科首创国内儿童ALL经济方案 Pred VDex VDLDex HDMTX+6MP COADex 维持和强化鞘内注射整个治疗2.5年费用3-4万元RMB6年无病生存率70%，比标准方案稍低。经济方案为低收入家庭提供了治疗方案 通过合理设计方案，减少(jinsho)并发症而减少(jinsho)治疗费用，但治疗强度减低，治愈率也稍有降低,第二十三页，共四十四页。,急性(jxn
14、g)淋巴白血病治疗现状及进展,pDFS 1.0 B组（86.0%）0.8 A组（83.9%）C组（72.6%）0.6 0.4 0.2 0 12 24 36 48 60 72 月 图.A、B、C三组(sn z)的pDFS。Log-rank检验：A组与B组：P=0.605；A组与C组：P=0.320；B组与C组：P=0.187,第二十四页，共四十四页。,急性淋巴(ln b)白血病治疗现状及进展,各组住院化疗费用（万元）和年龄(ninlng)（岁）中位年龄（范围）中位费用（范围）A1组 4(113)9.1(6.519.0)A2组 5(213)9.3(7.913.7)B1组 5(213)7.4(5.3
15、12.6)#B2组 8(314)7.6(5.19.7)C组 3(113)3.1(2.34.4)*注：费用比较：C组与各组，*P0.0001；B2 组与A1或A2组，P0.002；B1组与A1或A2 组，#p0.002；年龄比较：C组与B2组，P0.002；A1组与B2组，P0.01。,第二十五页，共四十四页。,急性髓性白血病（AML）常用(chn yn)药物,蒽环类：DNR、MA、IDAAra-CHDAra-C 2-3g/m2.次 PI q12h 3天 剂量大，能克服耐药足叶乙甙（VP16）作用于G2期，靶点是DNA拓扑异构酶，诱导染色体断裂、姐妹染色体交换、染色体畸变及细胞(xbo)死亡。常
16、用量100-150mg/m2,PI三尖衫碱（Har）细胞周期非特异性药，常用量 3mg/m2 PI,第二十六页，共四十四页。,急性(jxng)髓性白血病（AML）常用药物,全反式维甲酸（ATRA）25mg/m2.d 分次口服 1986年我国首次在临床上用ATRA治疗早幼粒细胞白血病（APL）并取得成功，ATRA能诱导t(15;17)阳性的APL细胞分化成熟(chngsh)，同时能改善APL患者的凝血功能，为减少APL患者的死亡率、提高治愈率开创了新纪元，是我国的一大贡献。目前ATRA是治疗APL的必用药物，由于引入ATRA，使APL的治愈率达到80%以上。,第二十七页，共四十四页。,急性髓性白血病（AML）常用(chn yn)药物,砷剂 三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）0.2mg/kg PI 四硫化四砷（As4S4，白血康）口服 促进APL细胞分化，大剂量促进癌细胞凋亡 砷剂治疗起源于我国70年代的黑龙江，90年代总结对APL有效，是我国的又一大贡献(gngxin)。目前用于复发和难治性的APL。,第二十八页，共四十四页。,AML的药物(yow)治疗,儿童AML的预后较ALL差，约占一
