1、喹诺酮类抗菌药,崔 敏 2013-4-25,第一页，共五十九页。,4,1,2,3,5,内容(nirng)介绍,喹诺酮类抗菌药概述(i sh),喹诺酮类抗菌药共性(gngxng),我院常用氟喹诺酮类药物,我国对喹诺酮类抗菌药的管理,不合理处方举例,第二页，共五十九页。,概 述,第三页，共五十九页。,喹诺酮市场(shchng),2010年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界(shji)抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率7%。,2009年国内抗感染药市场 2009国内22个城市样本医院抗感染类药品(yopn)以24.3%的份额居各类药品销售的第一
2、位。其中，喹诺酮类销售金额为16.08亿元，是居头孢菌素和青霉素之后的第三大类抗感染药物，占9.15%的份额。,第四页，共五十九页。,发病(f bng)2h后,外院,本院,喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人工合成的含4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核的一类(y li)药物。“沙星”,定义(dngy),第五页，共五十九页。,特点(tdin),第六页，共五十九页。,退市,发展史,第七页，共五十九页。,四代(s di)喹诺酮药物比较,第八页，共五十九页。,喹诺酮类抗菌药共 性,第九页，共五十九页。,构效关系(gun x),基本(jbn)结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核,第十页，共五十九页。,光
3、毒性(d xn)和遗传毒性(d xn)：CH3HNH2,各取代基与毒性(d xn)的关系,1,3,4,5,6,第十一页，共五十九页。,加分,减分,浓度(nngd)依赖性,广谱(un p)杀菌药,抗菌作用取决于峰浓度，随药物浓度增加(zngji)，抗菌作用增强Cmax/MIC10AUC/MIC 125,对多数G菌有强效。某些品种对G菌、厌氧菌、结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体也有较强作用。G菌：莫西加替左氧环丙厌氧菌：莫西加替左氧环丙,抗菌作用,第十二页，共五十九页。,AUC/MIC与疗效(lioxio)的关系,第十三页，共五十九页。,抑制(yzh)细菌拓扑异构酶II(DNA回旋酶),抑制细菌(
4、xjn)拓扑异构酶IV,其它(qt),DNA回旋酶使DNA保持高度卷紧状态，G菌,拓扑异构酶IV负责将子代的DNA解环，G菌,作用机制抑制细菌DNA合成,抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制，抗菌后效应（PAE）,第十四页，共五十九页。,拓扑(tu p)异构酶 IV(parC,parE),拓扑(tu p)异构酶 II(gyrA,gyrB),作用(zuyng)机制,第十五页，共五十九页。,体内(t ni)过程,第十六页，共五十九页。,第十七页，共五十九页。,泌尿生殖道感染(gnrn),呼吸系统(h x x tn)感染,消化系统(xiohu xtng)感染,其它感染,多重耐药的铜绿假
5、单胞菌感染环丙沙星,包括成人患者伤寒沙门菌的治疗,骨骼系统感染、皮肤软组织感染、败血症等,广,左氧、氧氟、环丙TB左氧、莫西非典型病原体,临床应用,第十八页，共五十九页。,耐药性,第十九页，共五十九页。,第二十页，共五十九页。,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠(dchng)埃希菌的耐药率监测,*个别(gbi)省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%,第二十一页，共五十九页。,2013年第一季度我院分离(fnl)率前三位G+菌和G-菌对FQs耐药率,63.7%,大肠(dchng)埃希菌,药物(yow),金黄色葡萄球菌,粪肠球菌,屎肠球菌,铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,环丙沙星
6、,31.7%,86.3%,左氧氟沙星,65.4%,40%,70.8%,第二十二页，共五十九页。,耐药机制(jzh),第二十三页，共五十九页。,防耐药突变(tbin)浓度理论,第二十四页，共五十九页。,用法(yn f),第二十五页，共五十九页。,不良反应,第二十六页，共五十九页。,胃肠道反应(fnyng),CNS毒性(d xn),皮肤(p f)及光敏反应,跟腱炎,心脏毒性,血糖异常,不良反应,软骨损害,肝功能异常,第二十七页，共五十九页。,最常见(chn jin)，氟罗、司帕、格帕10%，其它2-8%一般可耐受，停药可恢复 常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等,胃肠道反应(fnyng),第二十八
7、页，共五十九页。,轻者失眠、头昏、头痛、眩晕、视觉异常（长期大量用药可致 白内障、视力(shl)丧失、色觉障碍），重者精神异常、抽搐、惊厥发生率1.5-9%，诺氟、加替、莫西环丙氧氟左氧常见于用药剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱、非甾体 抗炎药或CYP450抑制剂合用时机制：含氟，具脂溶性，能透过血脑屏障 阻断抑制性神经递质GABA与受体的结合，中枢兴奋 N-甲基-D-门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活,中枢神经系统(xtng)毒性,第二十九页，共五十九页。,皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红 斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。发生率：洛美、氟罗司帕依诺克林曲伐加替莫西
8、氧氟、环丙、诺氟与剂量密切相关，还与8位取代基、紫外光照射强度和时间及 机体自身敏感性有关。机制：FQs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性 氧产生(chnshng)，启动炎症反应而损伤皮肤。,皮肤(p f)反应及光敏反应,第三十页，共五十九页。,损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节痛和关节水肿。发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约为0.1%和2%-3%。培氟14%，其它(qt)1.5%机制：FQs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进 而影响软骨细胞表面整合素及其后续反应。,软骨(rung)损害,第三十一页，共五十九页。,表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或 尖
9、端扭转型室性心动过速(TDP)。发生率与剂量相关 QT延长发生率：司帕格帕莫西加替吉米左氧环丙 格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险因素：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特 非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如 普萘洛尔)，或CYP450抑制剂，电解质紊乱。机制：药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道(tngdo)，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。,心脏(xnzng)毒性,第三十二页，共五十九页。,表现：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般发生 在用药3天之内。代表(dibio)药物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星 加替沙星于1999年上市，2
10、006年5月施贵宝将该产品全球 撤市，2007年1月我国在说明书增添此项禁忌症。危险因素：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者，尤其肾 功能不全的糖尿病患者 机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。,血糖(xutng)异常,第三十三页，共五十九页。,不宜用于儿童(r tng)（18岁）、孕妇、哺乳妇女 不宜用于有精神病或癫痫病史者 喹诺酮类过敏者禁用,禁忌证,第三十四页，共五十九页。,与抗酸药、含金属离子的药物同服时，间隔2-4h。慎与茶碱类或非甾体抗炎药合用。大量(dling)使用或尿pH值在7以上时易出现结晶尿，故应多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。保存时避免日照。应用洛美
11、、氟罗、司氟、环丙时，患者尽量避免或减少日照。本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉 炎、局部疼痛等，故溶媒应不少于100ml，以250ml为宜，输 注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。,注意事项,第三十五页，共五十九页。,常用(chn yn)喹诺酮类药物,第三十六页，共五十九页。,氟喹诺酮类药物药动学比较(bjio),第三十七页，共五十九页。,宜空腹服用。口服生物(shngw)利用度低，用于敏感菌所致肠道、泌尿生殖道感染，效佳，治疗呼吸道、皮肤、软组织和眼部感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值。,诺氟沙星：胶囊(jio nn)（氟哌酸）,第三十
12、八页，共五十九页。,本类药物中，体外抗菌活性最强者。对铜绿假单胞菌活性强，常与其他药物联用治疗铜绿感染。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、腹 腔及皮肤软组织感染。常见胃肠反应，餐后服可减轻。静滴时，局部血管刺激(cj)反应。可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。,环丙沙星：胶囊(jio nn)/注射液,第三十九页，共五十九页。,全球129个国家18年临床应用，超过6亿张处方高效、安全。对MRSA、表葡、链球(linqi)、肠球、厌氧的活性强于环丙沙星。支原体、衣原体、军团菌较强作用。敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。不良反应发生率低（第4代以外的喹诺酮中最低）。主要
13、不良反应是胃肠道反应。,左氧氟沙星：注射液（可乐(k l)必妥/左克）、片（可乐必妥/来立信）,第四十页，共五十九页。,莫西沙星：片/注射液（拜复乐）,减少主动(zhdng)外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性,减少G+菌耐药性的发生(fshng)增强抗厌氧菌活性,NH,N,N,F,H,H,O,O,O,OH,H3C,阿扎环,第四十一页，共五十九页。,2004年居美国(mi u)抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美 元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2 亿美元，市场增幅为30.1%。半衰期12h，肝肾双通道排泄。抗菌活性强，对G菌作用强于
14、同类药，且较少引起耐药。用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤软组织感染。经肾排泄少，不用于泌尿道感染的治疗。,莫西沙星：片/注射液（拜复乐）,第四十二页，共五十九页。,1999年，因明显延长(ynchng)QT间期而被FDA要求在说明书中阐明。,.,莫西沙星致QT间期延长(ynchng),发生率,第四十三页，共五十九页。,1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(Child Pugh C)的患者以及转氨酶升高大于正常限度5倍以上的患者
15、。3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该(ynggi)停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。,2008年2月拜耳致欧洲(u zhu)医生一封信,第四十四页，共五十九页。,第四十五页，共五十九页。,欧洲(u zhu)药品管理局限制令（2008-7）,1.限制含莫西沙星口服药的使用 只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治 疗急性细菌性鼻窦炎、AECOPD、CAP2.加强对含莫西沙星口服药的警示 1）腹泻(fxi)2）妇女及年老患者的心衰 3）严重皮肤反应 4）致命肝损伤等,口服(kuf
16、)莫西沙星好处远大于风险，但应限制使用,第四十六页，共五十九页。,第四十七页，共五十九页。,CDAD:艰难梭菌相关腹泻（属抗菌药引起肠道菌群失调所致(su zh)二重感染）,莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD发生率显著(xinzh)降低,莫西沙星引起(ynq)腹泻,第四十八页，共五十九页。,我国对喹诺酮类抗菌药的管理(gunl),第四十九页，共五十九页。,发热患者(hunzh)肯定存在感染，应使用抗菌药,血象升高患者肯定存在(cnzi)感染，应使用抗菌药,只要有炎症(ynzhng)，就应使用抗菌药,某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗菌药,使用激素患者，应使用抗菌药,抗菌药使用过程中的某些误区,第五十页，共五十九页。,抗菌药使用(shyng)过程中的不合理现象,剂量(jling)不当,无指征预防(yfng)用药,给药方法不当,联合用药不当,用药起点高,频繁更换,第五十一页，共五十九页。,抗菌药不合理使用(shyng)的后果,第五十二页，共五十九页。,卫办医发200848号文,除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科(wik)围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：
