1、双联抗血小板治疗并发消化道损伤的风险及防治(fngzh)策略,山东(shn dn)省立医院心内科 苑海涛,第一页，共四十九页。,内容(nirng),双联抗血小板治疗的应用双联抗血小板治疗的上消化道出血(ch xi)风险双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗,第二页，共四十九页。,动脉血栓(xushun)形成,高流速、高度(god)依赖血小板,动脉,T M,PGI2,预防和治疗动脉(dngmi)系统血栓 抗血小板+抗凝治疗,第三页，共四十九页。,不同种类(zhngli)抗血小板药的作用机理,PGI2 PGE1,促进(cjn),腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,
2、5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏(zhcng)颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,第四页，共四十九页。,心血管死亡或心肌梗死(xn j n s)的联合终点,0.15,0.10,0.05,0.0,0,40,100,200,300,400,累积(lij)事件率,31%RRRp=0.002,随访(su fn)天数,阿司匹林波立维+阿司匹林,12.6%,8.8%,共2658例行PCI的非ST段抬高ACS患
3、者，随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗，所有患者均接受阿司匹林治疗，随访间期为 312 个月,Lancet 2001;358:52733,非ST段抬高ACS患者PCI术后连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险,第五页，共四十九页。,0,4,6,8,2,12 18 24,DES BMS,氯吡格雷组未用氯吡格雷组,氯吡格雷组未用氯吡格雷组,累计(li j)事件发生率(%),(月),JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179),共入选(rxun)了4666例患者，随机分为分为4组：DES使用氯吡格雷组、DES未使用氯吡格雷组、BMS使用氯吡格雷组、BMS未使
4、用氯吡格雷组。主要重点事件为：非致死性心梗、死亡、复合性死亡或心梗。,DES术后双抗治疗显著(xinzh)降低心血管事件风险,第六页，共四十九页。,JAMA.2002;288:2411-2420,ACS患者双抗治疗持续1年显著降低心血管事件(shjin)发生风险,随机、双盲、安慰剂对照研究，n=2116，随访1年。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死或脑卒中的联合发病风险(fngxin)相对降低26.9%。,CREDO研究(ynji),阿司匹林氯吡格雷,阿司匹林安慰剂,心梗，中风或死亡发生率(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,0,5,10,15
5、,p=0.02,第七页，共四十九页。,内容(nirng),第八页，共四十九页。,抗血小板药物广泛应用 ACS和DES的患者强调双抗治疗(zhlio)12月（阿司匹林+氯吡格雷）,第九页，共四十九页。,双重抗血小板治疗逐年(zhnin)增加,由于ACS治疗的逐渐规范化，以及PCI数量(shling)的快速增长，接受双重抗血小板治疗患者数逐年增加,BMJ 2006;333:72632.,暴露(bol)患者年,我国因PCI需要双抗人数（万）,18,2005年,2008年,10,第十页，共四十九页。,内容(nirng),双联抗血小板治疗的应用双联抗血小板治疗的上消化道出血风险(fngxin)双联抗血小
6、板治疗并发上消化道出血的预防双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗,第十一页，共四十九页。,阿司匹林(s p ln)的不良反应机理,抑制(yzh)PGE2合成,粘膜(zhn m)供血粘液合成碳酸氢盐合成,胃粘膜保护作用,胃粘膜损伤,直接毒性作用,在胃粘膜堆积,阿司匹林缓慢释放,第十二页，共四十九页。,氯吡格雷抑制(yzh)ADP受体发挥抗血小板作用,抑制(yzh)血小板生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子,阻碍(z i)新生血管生成和影响溃疡愈合,氯吡格雷不良反应的机理,同时,第十三页，共四十九页。,抗血小板药物(yow)均存在消化道损伤,2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡(kuy
7、ng)并出血病例2777例，对照病例5532例。,Gut.2006;55:1731 8.,UGIB*的调整(tiozhng)后相对危险比,非ASA的NSAIDs,氯吡格雷,100mg/dASA,5.3,2.8,2.7,*UGIB：上消化道出血,第十四页，共四十九页。,双重抗血小板治疗增加上消化道出血(ch xi)风险,BMJ 2006;333:726732,药物(yow),阿司匹林(s p ln)单药,VKA单药,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+VKA,阿司匹林+双嘧达莫,OR（95%CI）,调整OR（95%CI）,以人口为基础的安慰剂对照试验,阿司匹林与氯比格雷合用的上消化道出血的 相对风险是
8、单用阿司匹林的4倍,第十五页，共四十九页。,抗血小板 药物(yow)机制,使用双抗患者(hunzh)增多,使用阿司匹林(s p ln)人群巨大,抗血小板药使用欠规范,抗血小板药物消化道损伤,第十六页，共四十九页。,抗血小板治疗不可(bk)因噎废食,抗血小板治疗(zhlio)是血栓性疾病的 必要 治疗措施之一，因担心不良反应而停用抗血小板药物无异于因噎废食。,第十七页，共四十九页。,内容(nirng),双联抗血小板治疗(zhlio)的应用双联抗血小板治疗的上消化道出血风险双联抗血小板治疗并发上消化道出血的预防双联抗血小板治疗并发上消化道出血的治疗,第十八页，共四十九页。,ACCF/ACG/AHA
9、减少抗血小板药物消化道损伤专家(zhunji)共识出台,中国医师协会心血管内科(nik)医师分会、中华医学会消化病学分会和中华内科杂志共同组织制订抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识,2008,2009,第十九页，共四十九页。,抗血小板治疗加用质子泵抑制剂（PPI）似乎已成为(chngwi)临床常规,第二十页，共四十九页。,冤家对头(yun jia du tu)东窗事发,2009年初加拿大医学会杂志CMAJ 2009，180(7):713和美国医学会杂志JAMA 2009，301(9):937发表的两项大规模回顾性研究对这一用法提出了质疑 两项研究均显示，氯吡格雷与PPI联用增加心血
10、管事件发生风险 美国FDA也发出警告，提醒医生警惕以上两药联用的风险,第二十一页，共四十九页。,双抗治疗不支持(zhch)PPI使用证据,第二十二页，共四十九页。,双抗治疗(zhlio)不支持PPI使用证据,第二十三页，共四十九页。,N,S,O,Cl,O,CH3,C,Clopidogrel,Pro-drugs,3,N,S,O,C,H,C,O,F,O,Thienopyridines:Formation of Active Metabolite,Prasugrel,Gut,第二十四页，共四十九页。,PPI与氯吡格雷的药代学影响(yngxing),对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑奥美拉唑埃索美拉
11、唑泮托拉唑雷贝拉唑,5种PPI的药代动力学和药物(yow)间相互作用比较（Drug Safety 2006,29:769-784）,第二十五页，共四十九页。,2009 ESC公布(gngb)了两大最新研究证据，进一步阐述PPI与氯吡格雷相互作用的证据,第二十六页，共四十九页。,The Risk of CV Events for Patients Treated with Clopidogrel or Prasugrel in Combination with a Proton Pump Inhibitor Results from the TRITON-TIMI 38 Trial,M.ODon
12、oghue,S.D.Wiviott,E.M.Antman,S.A.Murphy,C.F.Contant,E.R.Bates,Y.Rozenman,J.L.Mega,M.S.Sabatine and E.Braunwald,Cardiovascular Division,Brigham and Womens Hospital,第二十七页，共四十九页。,CV death,MI or stroke,Days,CLOPIDOGREL PPI vs no PPI:Adj HR 0.94,95%CI 0.80-1.11,PPI use at randomization(n=4529),Clopidogre
13、l,Prasugrel,PRASUGRELPPI vs no PPI:Adj HR 1.00,95%CI 0.84-1.20,Primary endpoint stratified by use of a PPI,第二十八页，共四十九页。,Conclusion,In TRITON-TIMI 38,PPI use was not associated with an increased risk of CV events for patients on clopidogrel or prasugrelThe current findings do not support the need to
14、avoid concomitant use of PPIs in patients treated with thienopyridines,第二十九页，共四十九页。,CURRENT OASIS 7:拟行早期PCI介入治疗ACS患者(hunzh)中氯吡格雷和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验,OASIS-7,第三十页，共四十九页。,Current Osis 7 研究(ynji),25087例ACS患者（UA/NSTEMI 70.8%，STEMI 29.2%）PPI应用5557例结果：两组在MACE、MI、支架(zhji)内血栓方面没有统计学差异结论：PPI对氯吡格雷的临床事件没有明显影响,
15、第三十一页，共四十九页。,COGENT试验(shyn),随机化多中心前瞻性研究（入组了3873名患者）：除了75mg的氯吡格雷和75-325mg的阿司匹林以外，患者还同时服用20mg的奥美拉唑或安慰剂研究的主要终点包括各种胃肠道病变(显性或隐形出血，出现症状的上消化道溃疡或糜烂，梗阻或穿孔)以及各种心血管病变(心血管原因引起的死亡，非致命性的心肌梗塞，血运重建或卒中)平均随访133天：与安慰剂组相比，奥美拉唑组患者的心血管事件发生率并无明显差异，奥美拉唑的患者胃肠道病变的风险降低了47%,第三十二页，共四十九页。,2010 ACCF/ACG/AHA专家共识更新降低抗血小板治疗和应用(yngyn
16、g)NSAID的胃肠道风险,第三十三页，共四十九页。,预防=高危人群(rnqn)筛查+使用PPI,第三十四页，共四十九页。,消化道出血(ch xi)高危人群,溃疡病史,65岁以上(yshng),联合(linh)使用NSAIDs/糖皮质激素,联合多种抗血小板 或抗凝药,上消化出血病史,合并HP感染,第三十五页，共四十九页。,对于需要(xyo)接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道 出血史者预防性应用PPI，对于存在多种其他出血高危 因素者，也可考虑应用PPI预防胃肠道出血 即使在氯吡格雷治疗时加用PPI可能会影响前者的抗血 小板作用，但其总获益仍会超过潜在风险，因而仍被视 为一种有效的治疗策略,第三十六页，共四十九页。,对于上消化道出血风险较低者，不建议(jiny)常规预防性应用PPI或H2受体拮抗剂,第三十七页，共四十九页。,既往有消化道溃疡或消化道出血的患者，氯吡格雷可 与PPI合用，最好除外(chwi)奥美拉唑 如患者有其他多重危险因素，如Hp阳性、年龄超过65 岁，或同时接受抗凝或皮质激素治疗，氯吡格雷可与 PPI合用（A）,第三十八页，共四十九页。,内容(nirng),双联抗
