1、探索抗血管(xugun)生成靶向治疗之路,第一页，共四十三页。,目,录,第二页，共四十三页。,目,录,第三页，共四十三页。,血管生成是肿瘤(zhngli)生长的关键机制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成(shn chn)是肿瘤恶性生长的关键环节之一,第四页，共四十三页。,血管生成(shn chn)理论的进展历程,1800,1971,1983&1989,1787,最初(zuch)描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管(xugun)生成依赖的2,一些德国病理学
2、家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.
3、L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677,第五页，共四十三页。,持续血管(xugun)生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,第六页，共四十三页。,抗血管(xugun)生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管(xugun)生成示意图,阻断(z dun)血管生成,Folkman J.N Engl J Med.1971;285:1182-6.,第七页，共四十三页。,VEGF/VEGFR是血管生成的重要(zhngyo)通路,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生(f
4、shng)和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1 主要负责(fz)对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,第八页，共四十三页。,VEGFR2在血管生成(shn chn)中起首要作用,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管(xugun)通透性、肿瘤细胞存活。,Holmes K,et al.Cell Signal.2
5、007;19(10):2003-12.,第九页，共四十三页。,胃癌中VEGFR2呈广泛(gungfn)高表达,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,肿瘤的脉管(mi un)系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2,阳性率70%,第十页，共四十三页。,VEGFR2高表达(biod)的患者预后不良,Ferrara N.et al.Nat Rev Cancer.2002 Oct;2(10):795-803.,VEGFR-2的表达(biod)水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。,第十一页，共四十三页。,
6、抗血管生成的靶向治疗(zhlio)策略,抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物(yow)类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs,第十二页，共四十三页。,抗VEGF/VEGFR的主要药物(yow)类型,Ferrara N,Kerbel RS.Nature.2005;438:967-974.,第十三页，共四十三页。,抗VEGF/VEGFR的主要药物(yow)概览,第十四页，共四十三页。,目,录,第十五页，共四十三页。,VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键(gunjin)通路,Gro
7、they A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,VEGF家族(jiz)及其受体,第十六页，共四十三页。,1.Li et al.BMC Cancer 2010,10:529 2.Wilhelm SM,et al.Cancer Res.2004:64;7099-7109.3.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res,2003,9(1),327-337.4.Harris PA,et al.J Med Chem.2008,51(15),4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR2的高度(god)选择性,*：抑制(yzh)
8、某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,第十七页，共四十三页。,阿帕替尼已获CFDA批准(p zhn),批准文号国药准字H20140103（规格(gug)0.25g）国药准字H20140104（规格 0.375g）国药准字H20140105（规格 0.425g）,http:/,适用于三线(sn xin)或三线(sn xin)以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者,第十八页，共四十三页。,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可(bk)难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（Q
9、oL）,阿帕替尼三线治疗(zhlio)晚期胃癌,ASCO 2014.Abstract#4003,第十九页，共四十三页。,阿帕替尼显著延长晚期(wnq)胃癌患者总生存期,ASCO 2014.Abstract#4003,PPS集中(jzhng)，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月,第二十页，共四十三页。,阿帕替尼有效控制(kngzh)肿瘤进展,*客观(kgun)缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract#4003,第二十一页，共四十三页。,PFS获益：2线瑞格非尼（VEGFR TKI）、雷莫卢单抗（抗V
10、EGFR2抗体(kngt)）3线阿帕替尼（VEGFR TKI）,Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,J Clin Oncol.2014;32:4003 abstrr,三种抗VEGFR药物非头对头(du tu)比较-PFS,2015ASCO最新数据证实(zhngsh)抗血管生成靶向药物的有效性,第二十二页，共四十三页。,INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：瑞格非尼疗效欠佳约60%的安慰剂组患者在疾病(jbng)进展后接受了瑞格非尼治疗,2015 ASCO annual meeting.,三种(sn zhn)抗VEGFR药物非头对头比较-OS,2015ASCO最新数据
11、证实抗血管(xugun)生成靶向药物的有效性,第二十三页，共四十三页。,目,录,第二十四页，共四十三页。,VEGF在大多数人类肿瘤(zhngli)中均过表达,在肿瘤(zhngli)的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子,第二十五页，共四十三页。,口服阿帕替尼后大鼠体内的组织(zzh)分布,组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效(yo xio)靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高,Data on file.,组织(zzh)中YN968水平（ng/ml）,第二十六页，共四十三页。,期临床研究(ynji)疗效结果,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效(lioxio)概况,Data on file.,第二十七
12、页，共四十三页。,阿帕替尼在不同实体(sht)瘤中的II期研究简述,https:/www.clinicaltrials.gov,第二十八页，共四十三页。,阿帕替尼治疗晚期(wnq)肝癌临床研究,单臂、随机、开放、多中心临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段(jidun)设计法,主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要(cyo)研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性,2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,第二十九页，共四十三页。,两组的ORR及DCR比较(
13、bjio)：,治疗晚期(wnq)肝细胞癌的期有效性结果,两组的mTTP及mOS比较(bjio)：,2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,第三十页，共四十三页。,治疗晚期(wnq)肝细胞癌的期安全性结果,2014 ASCO annual meeting.Abstract 4019.,第三十一页，共四十三页。,随机、双盲、安慰剂对照、多中心(zhngxn)临床研究,阿帕替尼治疗晚期肺癌(fi i)临床研究,分层因素：对主要疗效指标OS按照转移灶累及器官数（2个，2个）进行(jnxng)亚组分析。,主要研究终点：无进展生存期（PFS）次要研究终点：总生存期（
14、OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL）,2012 ASCO annual meeting.Abstract 7548.,第三十二页，共四十三页。,研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月不良反应一般(ybn)可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床(ln chun)研究,2012 ASCO annual meeting.Abstract 7548.,第三十三页，共四十三页。,阿帕替尼治疗晚期(wnq)结直肠癌临床研究,随机、开放(kifng)、单中心的试验
15、设计,主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展(jnzhn)生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性,Data on file.,第三十四页，共四十三页。,阿帕替尼治疗(zhlio)晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗(zhlio)晚期结直肠癌疗效比较,Data on file.,第三十五页，共四十三页。,与I期合并(hbng)后的初步分析,纳入(nr)I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步(chb)分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步
16、开发的潜力,Data on file.,第三十六页，共四十三页。,安全性分析(fnx),阿帕替尼治疗晚期(wnq)结直肠癌主要不良事件,Data on file.,第三十七页，共四十三页。,阿帕替尼治疗晚期(wnq)三阴乳腺癌IIa期研究,单中心(zhngxn)安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期(wnq)三阴性乳腺癌患者(N=25),阿帕替尼750mg qd（28天为1周期，最多2次剂量减少）,p 0.05,IIa期试验规定33%的患者DLTs，IIb研究剂量调整到500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或患者要求停药,药代动力学研究（n=9）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度-时间曲线下的面积(AUC)和血浆浓度峰(Cmax),Hu X,et al Int.J.Cancer:135,19611969(2014).,第三十八页，共四十三页。,受试者ECOG评分(png fn)0或1,开放、单臂、多中心(zhngxn)研究,主要终点指标(zhbio)：PFS 次要终点指标：ORR、CBR、OS、药物安全性和PK/PD相关性,阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌
