1、Journey of innovation:新型基础(jch)胰岛素类似物的研发进展,第一页，共四十四页。,理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点(tdin)德谷胰岛素临床研究拔萃,内容(nirng),第二页，共四十四页。,理想的胰岛素作用曲线模拟(mn)生理性胰岛素分泌模式,图片(tpin)为示意图,当前胰岛素类似物的作用(zuyng)曲线,胰岛素制剂的理想作用曲线,速效胰岛素,超速效胰岛素,基础胰岛素,基础胰岛素,预混胰岛素,餐时-基础胰岛素,第三页，共四十四页。,进展(jnzhn),时间(shjin),第一种诺和诺德胰岛素诞生(dnshng),1
2、923,分离胰岛素Banting&Best,1922,1973,单组份动物胰岛素制剂(超高纯),现代胰岛素门冬胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素双时相门冬胰岛素,1990s,新一代胰岛素制剂德谷胰岛素德谷门冬双胰岛素胰岛素/GLP-1,现在/不久以后,1980s,重组人胰岛素,人们从未停止对理想胰岛素的追求,第四页，共四十四页。,超长作用时间:在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制(kngzh)平坦药代动力学曲线:在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险更低血糖变异性:更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性,理想的基础胰岛素类似物研发的主要(zhyo)目的,Heise T,Mathi
3、eu C.Diabetes Obes Metab2017 Jan;19(1):3-12.,第五页，共四十四页。,理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床(ln chun)研究拔萃,内容(nirng),第六页，共四十四页。,L-Glu,DesB30 insulin,谷氨酸连接子,DesB30,T,Des(B30)LysB29(-Glu N-hexadecandioyl)human insulin,Hexadecandioyl,脂肪酸侧链,新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素设计原理，不只是(zhsh)改变序列,Jonassen I,et al.P
4、harm Res 2012;29:2104-14.,第七页，共四十四页。,Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.,德谷胰岛素通过(tnggu)注射装置注入皮下组织,苯酚;锌离子,第八页，共四十四页。,Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.,脂肪(zhfng)二酸侧链,单体(dn t),在胰岛素制剂(zhj)中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在,苯酚;锌离子,第九页，共四十四页。,Jonassen et al.Pharm Res 2012;29:210414,注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素
5、构象改变(gibin)，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,苯酚;锌离子,第十页，共四十四页。,注射后，苯酚快速(kui s)弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体,苯酚;锌离子,Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.,第十一页，共四十四页。,Jonassen et al.Pharm Res 2012;29:210414,多个双六聚体通过(tnggu)侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制,Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29(8):2104-14.,锌离子,
6、与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用(zuyng)机制，占全部延长作用机制的20%。,第十二页，共四十四页。,Jonassen et al.Pharm Res 2012;29:210414,随着锌离子缓慢(hunmn)弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血,锌离子,Jonassen I,et al.Pharm Res 2012;29:2104-14.,第十三页，共四十四页。,可溶的德谷胰岛素多六聚体,体内(t ni)(猪，皮下注射),Steensgaard et al.Biochemistry 2013;52(2):295-309Seested et al.Diabet
7、es 2012;61(Suppl.1):A250Insulin glargine image:NN data on fileKurtzhals et al.Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12;,电子显微镜下观察(gunch)到德谷胰岛素多六聚体,第十四页，共四十四页。,理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长(ynchng)作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点半衰期稳态作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性德谷胰岛素临床研究拔萃,内容(nirng),第十五页，共四十四页。,德谷胰岛素的半衰期约25小时(xiosh)，是甘精胰岛素的2倍,Heise T,et al.
8、Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,一项入组66例 T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。两种胰岛素分别(fnbi)每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。,一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉(jioch)对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。,第十六页，共四十四页。,Heise T,et al.J Diabetes 2016
9、Jan;8(1):132-8,在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步(zhb)累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变,IDeg,德谷胰岛素,第十七页，共四十四页。,Heise T,et al.Endocr Pract 2014;20:7583,每天注射(zhsh)胰岛素量,上次(shn c)注射遗留胰岛素量(t1/224 h),吸收(xshu)入血胰岛素量,储库胰岛素,循环中胰岛素,注射胰岛素,24小时内胰岛素最大量,达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定,第十八页，共四十四页。,不同(b tn)剂量的德谷胰岛素
10、达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升,Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,德谷胰岛素 0.8U/kg德谷胰岛素 0.6U/kg德谷胰岛素 0.4U/kg,第十九页，共四十四页。,同样(tngyng)给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小,半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度(nngd)变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。,半衰期12.5小时(xiosh),半衰期25小时,血清药物浓度（%最大值）,注射天数,注射天数,Heise T,et a
11、l.Endocr Pract 2014;20:7583,第二十页，共四十四页。,稳态时，德谷胰岛素的作用(zuyng)持续时间超过42小时,66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛素（0.6 U/kg）8天，42小时正糖钳夹试验，平均(pngjn)和个体血糖水平,个体曲线平均水平,Kurtzhals et al.Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12;Haahr H,Heise T.Clin Pharmacokinet 2014;53:787800.,稳态,半衰期,作用(zuyng)时间,日内降糖效果分布,日间血糖变异性,第二十一页，共四十四页。,Heise T,et a
12、l.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间(shjin)-作用曲线平坦稳定,T1DM患者(hunzh)1,T2DM患者(hunzh)2,一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点,德谷胰岛素剂量0.4 U/kg;一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR,葡萄糖输
13、注率,第二十二页，共四十四页。,T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天(y tin)内的降糖效果分布更为平均(50：50分布),AUC,曲线下面积(min j);GIR,葡萄糖输注率;ss，稳态；AUCGIR,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积,Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,第二十三页，共四十四页。,T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为(n wi)平均(25：25：25：25分
14、布),AUC,曲线(qxin)下面积;GIR,葡萄糖输注率,德谷胰岛素 0.4U/kg,甘精胰岛素 0.4U/kg,占全天(qun tin)AUCGIR的比例(%),占全天AUCGIR的比例(%),Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201,第二十四页，共四十四页。,0-6 6-12 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,0-6 6-12 12-18 18-24,占全天(qun tin)AUCGIR的比例(%),T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果(xiogu)分布平均(25：25：
15、25：25分布),德谷胰岛素 0.4U/kg,德谷胰岛素 0.6U/kg,德谷胰岛素 0.8U/kg,Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14:94450,时间(shjin)间隔（小时）,时间间隔（小时）,时间间隔（小时）,第二十五页，共四十四页。,德谷胰岛素降糖效果的日间(rjin)血糖变异性仅为甘精胰岛素的1/4,时间(shjin)间隔（小时),AUCGIR日间(rjin)变异性(变异系数%),CV,变异系数Heise T,et al.Diabetes Obes Metab 2012;14(9):859-64.,作用时间,日内降糖效果分布,日间血糖
16、变异性,稳态,半衰期,第二十六页，共四十四页。,理想的基础胰岛素类似物的研发策略德谷胰岛素的延长(ynchng)作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃BEGIN研究SWITCH1/2研究EU-TREAT研究,内容(nirng),第二十七页，共四十四页。,德谷胰岛素的全球3期临床研发(yn f)项目BEGIN项目 是一项真正的全球之旅,BEGIN,SWITCH1/2,EU-TREAT,40 个国家(guji)/地区,第二十八页，共四十四页。,德谷胰岛素3期临床研究(ynji)项目概览,Phase 3a,Phase 3b,BBBasalbolus,n=1006,ONCE LONGBasal start,n=1030,BB T1 LONGBasalbolus,n=629,FLEX T1Basalbolus,n=493,EARLYBasal start,n=458,LOW VOLUMEU200 basal start,n=460,ONCE ASIABasal start,n=435,FLEXBOT,n=687,BB T1Basalbolus,n=456,vs.地特胰岛素,vs
