1、,青岛大学医学院韩 梅,第37章,人工合成(rn n h chn)抗菌药Artificially Synthetic Antibacterial Drugs,第一页，共四十七页。,一、喹诺酮类二、磺胺类三、其他合成类包括：甲氧苄啶 硝基(xio j)呋喃类 硝基咪唑类,人工合成(rn n h chn)抗菌药分类,第二页，共四十七页。,第一节 喹诺酮类(Quinolones),基本(jbn)结构:4-喹诺酮,第三页，共四十七页。,概 述,人工合成抗菌药，母核为4-喹诺酮临床常用的有10多种，还有60多种正在研发中。第四代药物对致病菌的临床综合治疗(zhlio)已到达或超过-内酰胺类的抗生素，很有
2、发展前途的新型抗菌药。,第四页，共四十七页。,第一代：萘啶酸于60年代初应用于临床，抑制部分G-菌感染。抗菌谱窄、口服吸收差、血药浓度低、易产生耐药性及不良反应多等，仅用于敏感菌所致泌尿道感染。第二代：以吡哌酸为代表，对G-菌和部分G+菌有较强的抑菌作用。产生耐药性较少、口服吸收良好，分布较广，临床用于尿路感染和肠道感染，此外(cwi)，对耳鼻喉科感染、前列腺炎也有效。,概 述,第五页，共四十七页。,概 述,第三代：70年代以来在母核第6位引入氟，第7位引入哌嗪环，又称氟喹诺酮类，从而(cng r)增强药物与细菌的结合能力以及对细菌细胞膜的通透性，扩大抗菌谱并增强了抗菌活性第四代 90年代后期
3、，明显增强对G+的活性，增强了抗厌氧菌的活性，用于需氧菌、厌氧菌感染和混合感染。代表药物：格帕沙星、莫西沙星。,第六页，共四十七页。,第三代喹诺酮类的特点(tdin),多数口服吸收较好，血药浓度相对较高T1/2相对较长，多数在3.5-7.0小时以上与血浆蛋白结合率低，表观分布容积大体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等组织药物浓度(nngd)常大于或等于血药浓度(nngd)由肾排泄差异较大，诺氟沙星、环丙沙星等可通过肾和肝双向消除,第七页，共四十七页。,喹诺酮类作用(zuyng)机制,（一）主要(zhyo)抑制有关酶1、DNA回旋酶（DNA gyrase）：抗G-菌的重要靶点 2、拓扑异构酶IV
4、（topoisomerase IV）抗G+菌的重要靶点,（二）其他：抑制(yzh)RNA和Pr.合成 诱导DNA错误复制和PAE,第八页，共四十七页。,抗菌作用(zuyng)机理,抑制细菌DNA回旋酶而影响(yngxing)DNA合成,回旋酶（和）,染色体负超螺旋,喹诺酮类药物,细菌(xjn)死亡,阻碍DNA复制,第九页，共四十七页。,解链过程中正(zhn zhn)超螺旋的形成,第十页，共四十七页。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用(zuyng)机制,切断(qi dun)后侧双链,在前侧封闭(fngb)切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋
5、酶切口与封口活性。,第十一页，共四十七页。,喹诺酮类作用(zuyng)机制,DNA回旋酶A亚基是喹诺酮类抗菌药的作用靶点通过形成DNA喹诺酮DNA回旋酶的三元复合物，选择性地抑制敏感细菌DNA回旋酶A亚基开口活性和封口(fng ku)活性阻碍细菌DNA的复制，从而起到杀菌作用,第十二页，共四十七页。,拓扑异构酶IV的解环(ji hun)连作用,解环(ji hun)连,第十三页，共四十七页。,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)喹诺酮类药物抗G菌的重要靶点 拓扑异构酶具有(jyu)解环连活性，在DNA复制时负责将环连的子代DNA解环连。喹诺酮类抗菌药通过抑制拓扑异构酶IV的解
6、环连活性，阻碍细菌DNA的复制，导致细菌死亡。,喹诺酮类作用(zuyng)机制,第十四页，共四十七页。,喹诺酮类耐药性,常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿(tngl)假单胞菌靶位改变 因gyrA基因突变，A亚基与药物的亲和力下降细胞膜通透性降低 外膜膜孔蛋白OmpF基因失活主动外排 如金葡菌norA蛋白基因过量表达,本类药物间有交叉(jioch)耐药,第十五页，共四十七页。,喹诺酮类体内(t ni)过程,口服吸收好，一般不受食物影响，富含Fe2+、Ca2+、Mg2+可使降低生物利用度穿透力强，分布广。氧氟沙星脑脊液浓度较高。肝脏代谢或原形肾脏(shnzng)排泄。,第十六页，共四十七
7、页。,临床(ln chun)应用（第三代）,广泛应用于泌尿生殖系统(shn zh x tn)、呼吸道、骨关节、皮肤和软组织感染等青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替换药物,不良反应,胃肠道反应中枢兴奋(xngfn)症状过敏反应软组织损害及关节痛,恶心、呕吐、腹痛、腹泻等常与剂量有关,焦虑、烦躁、惊厥等脂溶性高，透过BBB进入脑组织，阻断GABA与受体的结合,药疹、瘙痒、红斑等接触日光部位可发生光感性皮炎用药期间应避免阳光直射,不宜用于儿童及孕妇,第十七页，共四十七页。,常用(chn yn)的喹诺酮类药物,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）主要用于敏感(mngn)菌所致肠道、泌尿道 感染。
8、对衣原体、支原体、军团菌无效。,第十八页，共四十七页。,氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）尿、胆汁浓度(nngd)高。此类中第一个抗结核药（二线）。对衣原体及部分厌氧菌有效。,常用(chn yn)的喹诺酮类药物,第十九页，共四十七页。,左氧氟沙星（levofloxacin）生物利用(lyng)度100%。广谱抗菌活性是氧氟沙星的2倍。不良反应在三代中最低。,常用(chn yn)的喹诺酮类药物,第二十页，共四十七页。,环丙沙星（ciprofloxacin）临床常用喹诺酮类中体外抗菌作用最强。氨基糖苷(tnggn)类及第三代头孢菌素的耐药株对其仍敏感。多数厌氧菌不敏感。,常用(chn yn)
9、的喹诺酮类药物,第二十一页，共四十七页。,莫西沙星（moxifloxacin)1999.9德国Bayer公司(n s)研制上市，我国2002年正式上市抗菌活性高。肺炎链球菌高效，肺组织浓度高。不良反应少，几无光敏反应,常用(chn yn)的喹诺酮类药物,第二十二页，共四十七页。,第二节 磺胺类抗菌药,磺胺类药物（sulfonamides）为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。磺胺类独特的优点为：对流脑(li no)，鼠疫具有疗效显著，使用方便、价格低廉。特别是70年代中期，磺胺甲恶唑与甲氧苄啶联用后疗效明显增强、抗菌谱增大。,第二十三页，共四十七页。,发展史,在磺胺问世之前，对
10、于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，西医无特效药1932年，德国化学家合成了一种名为“百浪多息”的红色染料，因具有消毒作用，所以曾被零星(ln xn)用于治疗丹毒等疾患由于在试管内无明显杀菌作用，因此没有引起医学界的重视,第二十四页，共四十七页。,发展史,德国生化学家多马克发现“百浪多息”对小鼠感染溶血性链球菌具有很高疗效。后来又在兔、狗获得成功。他还用“百浪多息”治好了患链球菌败血病的女儿巴黎巴斯德研究所的特雷富埃尔和他的同事从“百浪多息”中分解(fnji)出“氨苯磺胺”1939年，多马克获诺贝尔医学与生理学奖,第二十五页，共四十七页。,磺胺类抗菌药结构(jigu)与分类,磺胺类药
11、的基本结构(jigu)为对氨基苯磺酰胺,如R1被杂环取代，作用增强，可得到口服易吸收的用于全身感染的磺胺(hun n)药及外用的磺胺(hun n)药。如R2被取代则可得到口服难吸收的磺胺药。,第二十六页，共四十七页。,磺胺类抗菌药结构(jigu)与分类,根据临床用途分为三类：全身性感染用药:肠道感染用药：柳氮磺胺吡啶(bdng)（SASP）局部感染用药：磺胺醋酰钠（SA-Na）磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）,27,第二十七页，共四十七页。,根据在血浆t1/2 的长短分为(fn wi)三类,短效磺胺 t1/2 24h 磺胺多辛 磺胺间甲嘧啶,磺胺类抗菌药结构(jigu)与分类,第二十
12、八页，共四十七页。,磺胺类抗菌药抗菌谱,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼(shyn)衣原体、疟原虫无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,第二十九页，共四十七页。,磺胺类抗菌药抗菌机制(jzh),磺胺药的化学结构与对氨苯甲酸（PABA）相似(xin s)，因此可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸和核酸的合成，从而抑制了细菌的生长和繁殖。,第三十页，共四十七页。,对氨基(nj)苯磺酰胺,对氨苯甲酸,第三十一页，共四十七页。,抗菌机制(jzh),二氢蝶
13、啶,PABA,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,四氢叶酸(y sun),一碳基团(j tun),嘌呤嘧啶,+,磺胺药,叶酸,叶酸还原酶,第三十二页，共四十七页。,抗菌机制(jzh),PABA与酶的亲和力比磺胺类强500015000倍，故含大量PABA的脓液、坏死组织能减弱磺胺类的抑菌作用；首剂应加倍局麻药(myo)普鲁卡因在体内水解产生PABA，故合用可降低磺胺类药物的疗效人体能直接摄取外源性叶酸，故叶酸代谢不受磺胺类药物的干扰耐药性：与改变代谢途径有关，如产生较多PABA或二氢叶酸合成酶；直接利用外源性叶酸,第三十三页，共四十七页。,磺胺类抗菌药体内(t ni)过程,吸收：治疗全身感
14、染的磺胺药口服(kuf)易吸收，分布广泛，SD易透过血脑屏障。代谢：肝脏乙酰化灭活无活性的乙酰化物排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡 萄糖醛酸三种形式排泄。磺胺药及乙酰化物 在酸性尿中易结晶析出。,第三十四页，共四十七页。,药物(yow)分类,根据磺胺类药物在胃肠道吸收(xshu)的难易程度，分为两类：,肠道易吸收(xshu)类肠道难吸收类,全身感染,仅用于肠道感染或肠道术前消毒,磺胺异噁唑（SIZ）磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑磺胺多辛,柳氮磺吡啶（SASP）,内服,外用,磺胺米隆（甲磺灭脓，SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,短效：中效：长效：,第三十五页，共四十七页。,SD、长期大量应用SMZ易
15、发生磺胺药及其乙酰化物尿中浓度高、溶解度低，易结晶，导致血尿(xu nio)、尿痛、尿闭等尿药浓度和溶解度，溶解度与PH有关，PH越低，溶解度也越低同服NaHCO3，增加其溶解度多饮水，以降低尿药浓度,不良反应,泌尿系统(m nio x tn)损害,以皮疹、药物(yow)热多见偶见剥脱性皮炎，严重者可致死有过敏史者禁用,粒细胞及血小板减少偶见再障，可致死用药期间定期查血常规,造血系统,过敏反应,第三十六页，共四十七页。,应用(yngyng)及选药,抗菌作用弱，易耐药，故仅用于敏感菌所致(su zh)轻症感染,全身(qun shn)感染,柳氮磺吡啶（SASP）肠道难吸收口服后在肠道微生物作用下分
16、解为：磺胺吡啶：微弱抗菌 5-氨基水杨酸：抗炎 用于治疗溃疡性结肠炎,局部感染,肠道感染,流脑、泌尿系感染、呼吸感染等选用肠道易吸收类磺胺药治疗,应用,第三十七页，共四十七页。,第三节 其他(qt)合成类抗菌药,一、甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）抗菌谱与磺胺相似、较强。单用(dn yn)很易产生耐药性。抑制二氢叶酸还原酶增强SMZ等抗菌作用，甚至杀菌（磺胺增效剂）。与磺胺或抗生素合用。,第三十八页，共四十七页。,甲氧苄啶（TMP）,抑制二氢叶酸还原酶，增强SMZ等抗菌作用，甚至杀菌（磺胺增效剂）T1/2与SD、SMZ相似，可同时(tngsh)达到血药高峰，发挥杀菌作用,SD、SMZ常与TMP组成复方(ffng)制剂，如复方(ffng)新诺明（SMZ+TMP）：治疗呼吸道、肠道及尿道感染、败血症、脑膜炎等,第三十九页，共四十七页。,叶酸(y sun)缺乏症：巨幼细胞性贫血、WBC和PLT减少（停药/甲酰四氢叶酸）,恶心，呕吐，皮疹(pzhn)等可能引起畸胎，孕妇禁用,甲氧苄啶（TMP）,第四十页，共四十七页。,磺胺类药物抑制二氢碟酸合酶，TMP抑制二氢叶酸还原酶，两者合用使
