1、第七章 拟胆碱(dn jin)药和抗胆碱(dn jin)药,第一页，共三十一页。,1.拟胆碱药Cholinergic Drugs一.概述(i sh)乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜,第二页，共三十一页。,第三页，共三十一页。,乙酰胆碱的生物合成(hchng)乙酰胆碱的代谢:(酯酶水解),第四页，共三十一页。,第五页，共三十一页。,二.药物拟胆碱(dn jin)药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂,第六页，共三十一页。,1.胆碱受体激动剂:,胆碱受体 与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体 N-胆碱受体副交感神经节后纤维
2、 神经节细胞和支配(zhpi)的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱(Muscarine)尼古丁(Nicotine)M样作用 N样作用,第七页，共三十一页。,（1）乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解(shuji),对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高.,发现(fxin)过程,第八页，共三十一页。,（2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系(gun x)的研究:,第九页，共三十一页。,乙酰胆碱的结构(jigu)修饰,季胺盐,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺盐：与内在(nizi)活性和与受体的亲和力有关,三乙基：则呈现(chngxin)抗胆碱作用,亚乙基桥：,“五原子规则”，即在季铵氮原
3、子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性,乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低,Bethanechol Chloride,第十页，共三十一页。,氯化2-(氨基(nj)甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）R（-）,氯贝胆碱(dn jin)（Bethanechol Chloride）,2.合成(hchng),3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响,第十一页，共三十一页。,硝酸(xio sun)毛果云香碱,性质：1两个(lin)手性碳原子，3Scis2
4、酯键：水解和差向异构，失活,用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低(jingd)眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）,NaOH,epimerization,3.N1：12.57；N3：7.15,第十二页，共三十一页。,M受体亚型的选择性激动剂,Arecoline,第十三页，共三十一页。,乙酰胆碱酯酶抑制剂,第十四页，共三十一页。,水解反应,酶的复活(fhu),可逆性抑制剂,酶的老化(lohu),不可逆性抑制剂,第十五页，共三十一页。,+,+,Pralidoxime iodide,Pralidoxime chloride,乙酰胆碱酯酶复活(fhu)剂,第十六页，共三十一页。,溴新斯的明(N
5、eostigmine Bromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲(r ji)氨基)甲酰氧基苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,第十七页，共三十一页。,发现(fxin)及优化,第十八页，共三十一页。,理化(lhu)性质,第十九页，共三十一页。,合成(hchng)路线,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrCH3,第二十页，共三十一页。,作用(zuyng)机制,第二十一页，共三十一页。,临床用途溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴
6、留.大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,可用阿托品对抗.抗老年痴呆药(非经典)经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱更强,药物本身不是AChE催化(cu hu)反应的底物,只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化(cu hu)乙酰胆碱的水解.(可逆性AChE抑制剂),第二十二页，共三十一页。,1.M胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲(liji)溴铵3.N2胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗外周：,第二节 抗胆碱(dn jin)药,去极化
7、型：氯化琥珀(h p)胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵,第二十三页，共三十一页。,硫酸(li sun)阿托品,莨菪醇（托品）:有3个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过(chogu)0.4叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调Ph.加1氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度4.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。,1,2,3,4,5,6,*,化学名：-(
8、羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环(shun hun)3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,第二十四页，共三十一页。,氢溴酸东莨菪碱,天然品654-1，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质(d no p zh)用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。,环氧基：,脂溶性,极性,中枢(zhngsh)作用强于阿托品,第二十五页，共三十一页。,特点(tdin)：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可,氢溴酸山莨菪碱,6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射(zhsh)尿排迅速,用途：感染性中毒(zhng d)休克，血管性
9、疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。,第二十六页，共三十一页。,丁溴东莨菪碱,1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.显莨菪酸的特征(tzhng)反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。,第二十七页，共三十一页。,氯化琥珀(h p)胆碱,二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物，又名司可林1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解。-注射剂应注意冷藏或制成粉针-注射液丙二醇作溶液，稳定性好。-不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。2杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯
10、用途：本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。常用于气管(qgun)内插管手术的全身麻醉,4,1,2,3,2,2,第二十八页，共三十一页。,阿曲库铵苯磺酸盐,对称的1-苄基(bin j)四氢异喹啉类药物，双季胺结构4手性碳，异构体混合物在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。,第二十九页，共三十一页。,具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环A和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术(shush)的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂,1，1-3a，17b-双-（乙酰氧基）-5a-雄甾烷-2b，16b-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物,泮库溴铵,第三十页，共三十一页。,内容(nirng)总结,第七章 拟胆碱药和抗胆碱药。第七章 拟胆碱药和抗胆碱药。季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关(yugun)。1.S（+）R（-）。3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响。经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物。非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵。酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸。药用（-），但（+）也可。1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶,第三十一页，共三十一页。,
