1、,第三章阿片类镇痛药及其拮抗(ji kn)药,(Analgesics),第一页，共七十页。,第一节 概述(i sh),疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。是一种主观感受。疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物(yow)止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。,第二页，共七十页。,疼痛(tngtng)分类,按痛觉的发生部位(bwi)，可分为：躯体痛somatic pain 快
2、痛（剧痛）定位精确、发生快短 慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长 内脏痛visceral pain 神经痛neuropathic pain,第三页，共七十页。,与疼痛(tngtng)有关的递质,快递质：Glu 释放后仅局限于突出间隙内 作用的发生和消除均很快 慢递质：神经肽类，如SP 释放后扩散同时(tngsh)影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散 作用缓慢、持久,第四页，共七十页。,缓解疼痛(tngtng)的药物分类,广义镇痛药：镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药”解热镇痛抗炎药 局麻药 部分抗抑郁药 对某些特殊疼痛状态有效(yuxio)的药物（卡
3、马西平）,第五页，共七十页。,镇痛药分类(fn li),镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒(qngxng)的药物。镇痛作用强，用于剧痛。阿片受体激动药：吗啡、可待因、哌替啶、芬太尼、埃托啡、美沙酮 部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 其他镇痛药：强痛定、曲马朵,第六页，共七十页。,镇痛药发展(fzhn)简史,公元前 古巴比伦人已知其精神作用 4000年前 古阿拉伯医生已用其治病（止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方(Dngfng)1803年 首次分离出mophine 1939年 人工合成哌替定 1943年 合成烯丙吗啡,第七页，共七十页。,阿
4、片 受 体,阿片受体的发现(fxin)：1973年，提出存在阿片受体 1975年，从脑内分离出内源性配基；1980年，人工合成许多阿片肽物质；1993年，受体分子克隆成功；1994年，克隆出孤儿受体ORL-R；1995年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ；,第八页，共七十页。,阿片(pin)受体,阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，主要分为、及 型脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性(txng)不同的阿片样受体，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱,第九页，共七十页。,阿 片 受 体
5、,阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质 与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关；孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力(zhngl)血压有关()脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动,第十页，共七十页。,阿片(pin)受体分型：、,受体 作用 内源性配基 代表药物 脊髓以上镇痛、呼吸抑制-内啡肽 吗啡、哌替啶 心率(xn l)减慢、欣快感、依赖性 脊髓镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽 喷他佐新 轻度呼吸抑制 丁丙诺啡 调控受体活性 亮啡肽？烦躁不安、瞳孔散大、幻觉、？喷他佐辛 兴奋、呼吸和心率增快、血压升高,第十一页，共七十页。,阿 片 受 体 命 名
6、,1996年国际药理学联合会（IUPHAR）提出，受体按其内源性配基命名，并按通过(tnggu)克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。IUPHAR命名 药理学命名 分子生物学命名 内源性配基 OP1 DOR 脑啡肽 OP2 KOR 强啡肽 OP3 MOR-内啡肽,第十二页，共七十页。,内源性阿片肽,内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类主要有：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽在脑内分布与阿片受体一致(yzh)，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和力不同,第十三页，共七十页。,内源性阿片肽,亮啡肽 受体内源性配体强啡肽受体
7、内源性配体内吗啡肽受体内源性配体 受体内源性配体未明确孤啡肽（OFQ）孤儿(g r)阿片受体内源性配体，OFQ与经典阿片受体无高亲和力,第十四页，共七十页。,阿片(pin)受体功能,在中枢(zhngsh)和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素内阿片肽+阿片受体内源性痛觉调制系统；调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。受体激动药镇痛最强 受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体参与吗啡的镇痛 受体激动幻觉、烦躁,第十五页，共七十页。,阿片(pin)受体功能,OFQ痛觉调制有双重作用在脑内痛觉过敏、异常疼痛在脊髓镇痛；参与吗啡和电针耐受(nai shu)OFQ功能：参与痛
8、觉调制、学习记忆、运动调控,第十六页，共七十页。,作用(zuyng)机制,阿片类药物(yow)的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质干扰痛觉冲动传入中枢疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。,第十七页，共七十页。,作 用 机 制,阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、DA等）释放减少阻断神经冲动的传递产生各种效应(xioyng)阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质的释放，产生镇痛作用。,第十八页，共七十页。,中枢(zhngsh),痛觉传导(chundo)
9、及阿片类的镇痛作用,脊髓(j su)接受神经元,脊髓后根痛觉传入神经元,脊髓中间神经元,P物质,脑啡肽,第十九页，共七十页。,【作用(zuyng)机制】,第二十页，共七十页。,第二节 阿片(pin)受体激动药,指主要作用于受体的激动药，典型代表(dibio)吗啡，临床麻醉应用最广泛的芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药主要指此类。特点：镇痛作用强大，反复应用易成瘾，呼吸抑制。需按麻醉药物管理条例严加管理。,第二十一页，共七十页。,阿片(pin),阿片源于希腊文opium-意为“浆汁”，指罂粟果实浆汁的干燥物，内含20多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床(ln chun)应用价值。成份：菲类
10、:吗啡（10%）-镇痛 异喹啉类:罂粟碱-平滑肌解痉,第二十二页，共七十页。,图片(tpin),第二十三页，共七十页。,吗 啡morphine,第二十四页，共七十页。,吗 啡 morphine,是阿片中的主要生物碱，基本(jbn)骨架：氢化菲核,第二十五页，共七十页。,体内(t ni)过程,口服首过消除明显；皮下、肌内注射(zhsh)吸收较好。脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h 可通过胎盘，也可经乳汁分泌,第二十六页，共七十页。,药 理 作 用,中枢神经(zhngshshnjng)系统 平滑肌心血
11、管系统,第二十七页，共七十页。,中枢神经(zhngshshnjng)系统,(1)镇痛(zhn tn)：对各种躯体内脏疼痛均有效 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对视听觉无影响。该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。,第二十八页，共七十页。,（2）镇静(zhnjng)、致欣快作用,有明显镇静作用，能消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应 提高患者对疼痛(tngtng)的耐受力 安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快症（euphoria）（此作用与病人所处的状态有关
12、）,第二十九页，共七十页。,（3）呼吸(hx)抑制,降低呼吸中枢对 CO2的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少(jinsho)抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的2阿片受体所致 大剂量收缩支气管.,第三十页，共七十页。,（4）镇咳作用(zuyng),镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；与激动延脑(yn no)孤束核阿片受体有关。,第三十一页，共七十页。,（5）其他(qt)中枢作用,缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，使动眼神经兴奋(xngfn)，引起瞳孔缩小。针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.,
13、第三十二页，共七十页。,（5）其他(qt)中枢作用,催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度 促进垂体后叶释放(shfng)抗利尿激素。抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。,GnRH促性腺激素(j s)释放激素(j s),CRF促肾上腺皮质激素释放因子 ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素,第三十三页，共七十页。,平滑肌,止泻致便秘 明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。使奥狄氏括约肌收缩
14、，胆囊内压力升高，引起(ynq)胆绞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。,第三十四页，共七十页。,心血管系统(xtng),扩张阻力血管及容量血管机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低，常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死(n s)病灶，减少死亡心肌数目（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。,第三十五页，共七十页。,临床(ln chun)应用,1.
15、镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等；血压正常的心肌梗塞(xn j n s)引起的心绞痛 镇痛作用 镇静作用 扩张血管作用 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）椎管内镇痛。,第三十六页，共七十页。,2.心源性哮喘(xiochun),左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；镇静作用(zuyng)，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。*伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。,第三十七页，共七十页
16、。,3.止泻：,用于各型腹泻以减轻症状。*常用阿片酊、复方樟脑酊；*对细菌性痢疾，应合用抗生素。4.麻醉前给药、复合麻醉用药。缓解疼痛和焦虑情绪 大剂量(jling)吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。,第三十八页，共七十页。,不 良 反 应,1.一般不良反应：是其主要作用(zuyng)的延伸 恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压。,第三十九页，共七十页。,2.耐受性、成瘾性,连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。戒断表现：兴奋(xngfn)、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。甚至造成社会危害。停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。,第四十页，共七十页。,2.耐受性、成瘾性,耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。可乐定拮抗(ji kn)脱瘾治疗：脱毒（替代疗法）美沙酮 康复 回归社会,第四十一页，共七十页。,3
