1、肝衰竭/重型肝炎(n yn)/肝性脑病 的若干研究进展,第一页，共二十七页。,由于病毒性肝炎的患者众多，加之酒精性、药物性肝病发病率的上升，肝衰竭的研究日趋热门。但是迄今有关肝衰竭的定义、病因、发病机制、诊断标准和治疗等问题较多。首先表现在定义、分型尚未统一，机制尚未阐明(chnmng)，成熟的治疗手段不多。同样国内相关专业根据病情严重、预后不良的病毒性肝炎划定的重型肝炎这一诊断标准，尚未达成共识。更未与国外的爆发性肝衰竭概念相统一。而其中对慢性重型肝炎的归属分歧则更大。有关肝性脑病，国外一直将其列为急慢性肝衰的必要条件，尽管也有学者提出将凝血酶原活动度（PTA）在40以下的非脑病型肝功能不全
2、者列为肝衰前期，但认为只有出现脑病者才可诊为肝衰竭的仍占大多数。新近几年提出的终末期肝病模型（MELD）预后判断分式评价，对肝衰和脑病较为适用。,第二页，共二十七页。,一、肝衰竭和重型肝炎(n yn)的定义,有人将急性肝炎伴黄疸及凝血障碍者称为严重急性肝炎，其预后(yhu)通常较佳，但亦可发展为肝衰竭或慢性肝炎，此类肝炎与暴发性肝衰竭（FHF）及亚暴发性肝衰竭（SFHF）有相似病因及临床表现，但预后(yhu)各不相同，其鉴别诊断十分重要（表1）。,第三页，共二十七页。,表1 严重急性肝炎、FHF及SFHF的临床(ln chun)特征,这一观点日本与我国学者是一致的。我国将脑病型及非脑病型重型肝
3、炎(n yn)混为一谈，并将重型肝炎(n yn)翻译成Severe hepatitis 是不妥当的，较易引起混淆。,第四页，共二十七页。,美国国立急性肝衰竭研究组总结了16 个医疗中心206 例急性肝衰竭ALF患者的病因，其中女性占73，年龄15 岁76 岁，平均年龄39 岁。其中乙酰醋氨酚、特异性药物反应分别占37和18，而肝炎病毒仅占14。该资料将因慢性(mn xng)乙型肝炎发生再活化，丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染及从HBeAg到抗HBe的血清学转换等所致肝衰竭均列入ALF 范畴，这与我国的分类方法颇不一致。原因是国外对乙型肝炎的隐性过程常常忽略不计，只要HBV携带者过去无明显肝病发作
4、史，本次为急性起病，即可列入ALF范畴。我国则更强调乙型肝炎慢性(mn xng)化和重型化的连续发展过程，而国外则更看重本次急性发作的影响。有作者曾提出，慢性(mn xng)重型肝炎实为一异质性群体，可分为两类，一类以肝坏死为主，其脑水肿表现突出，病情发展急剧，脑病一旦出现，进展迅速。另一类以肝功能失代偿为主。其脑病可反复发生，但脑水肿不明显。病情进展缓慢。以肝功能失代偿为主者包括终末期肝硬化伴诱因者。以肝坏死为主者预后较差，以肝失代偿为主者中终末期肝硬化预后亦较差，但发展缓慢，而肝硬化伴诱因者预后取决于诱因的解除。在新的肝衰竭分类方法出台之前，将以肝坏死为主、且无明显与本次病变相关的肝炎发作
5、史者归入ALF，而将以肝脏失代偿为主者列入慢性(mn xng)肝衰竭（CLF），这将有助于统一ALF 的认识。,第五页，共二十七页。,有人也提出慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义(dngy)，它常通过上消化道出血或毒血症等一种或多种机制引起的瀑布反应，最终导致肝脏的进一步损害。这些透发因素的直接作用和伴随的肝功能失代偿形成了一种体内的炎性环境，极易发生循环失调并最终导致ACLF患者的多脏器衰竭。这些病理变化中的主要介质是肠肝源性炎性细胞因子、自由基和一氧化氮（NO)。,第六页，共二十七页。,二、肝性脑病定义(dngy)和机制,传统观点认为，肝性脑病（HE）系严重肝病所致，以代谢紊乱为主要特征的中
6、枢神经系统功能失调综合征，主要临床表现为意识障碍、行为异常及昏迷。2001 年国际上提出了有关HE的最新共识，将过去的基础疾病由严重肝病修正为严重的肝功能失调或障碍，并按此原则将HE 分为3 种主要类型。A 型为急性肝衰竭(shuiji)相关HE(ALF AHE)，它不包括慢性肝病伴发的急性HE。B 型为不伴有内在肝病的严重门体分流，并需肝活检提示肝组织学正常，故此型不易明确诊断，且少见于肝病内外科。C 型指在慢性肝病肝硬化基础上发生的HE，不论其临床表现是否急性。目前认为肝功能不全是本型发生的主要因素，而循环分流居于次要地位，但二者有协同作用。,第七页，共二十七页。,国外报道FHF 时重度肝
7、性脑病均存在脑水肿，最终(zu zhn)导致脑疝及死亡。黄疽至肝性脑病时间越短，脑水肿往往越为突出，由此造成的神经损伤甚至可持续至成功的肝移植之后。有关FHF 时脑水肿发生机制及其对策的研究新进展有以下几方面。,第八页，共二十七页。,星形胶质细胞肿胀：在动物实验性FHF 及临床FHF 死后即刻尸解均发现细胞成分的显著肿胀，其中亦有星形胶质细胞的肿胀。己知它对维持细胞外液容量具有重要作用，但其改变(gibin)是因还是果尚待研究。,有报道，临床上发生肝性脑病度或IV度者24h 内如动脉氨浓度大于146.75mol L（250gdl）,提示有脑水肿并易发生癫痫。低钠血症可致星形胶质细胞肿胀，并加重
8、氨所致脑水肿。细胞因子如TNF及周围苯二氮卓可致培养星形胶质细胞肿胀。星形胶质细胞肿胀可改变脑内神经胶质细胞及其他细胞成分的交流，除FHF 外，据认为(rnwi)肝硬化患者长期存在轻度脑水肿，但此说仍有待证实。也有报道发现肝硬化患者有明显脑水肿伴颅高压。,第九页，共二十七页。,细胞外谷氨酸盐变化：通过脑微透析（microdialysis）可在实验性FHF模型检测细胞外谷氨酸盐。其增高约为正常的23 倍。在正常情况下，细胞外谷氨酸盐，为“谷胱甘肽谷氨酸盐”循环的成分，星形胶质细胞生成的谷胱甘肽被摄入前突触神经元，继而通过谷胱甘肽合成(hchng)转化为谷氨酸盐，包入突触介质后释放到突触裂缝，在该
9、处与特异性亲离子受体或亲代谢受体，产生其激活效应。最后，谷氮酸盐通过一系列转运因子，重新被星形胶质细胞摄入，完成循环周期。,第十页，共二十七页。,脑循环：有关FHF循环的研究技术尚存在一定局限性。有研究表明发展为脑水肿者常见脑血流量增加，“过分灌注”即用于形容这种脑血流量超过其正常需求的情况。目前认为FHF时脑水肿系因某些未知的颅内信号引起脑血管扩张所致。虽然FHF患者常见高动力循环，表现为心输出量增加和外周血管阻力降低，但至今(zhjn)未证实全身与脑血流动力学之间存在相关关系。应用低温疗法减少脑血流量从而控制脑水肿早就有之。但对于程度较轻的脑病患者，发生寒战是经常性的。,第十一页，共二十七
10、页。,三、肝衰竭、重型肝炎(n yn)和脑病的评价体系,出于肝移植器官分配优先权方面的需要，美国Mayo clinic的Kamath 等提出了新的评价体系，称为终末期肝病模型（MELD）。他们最初将MELD 成功用于评估经颈静脉肝内门腔吻合术（TIPs）的肝硬化患者术后短期预后，以后发现它对肝移植后1周、3个月及1年预后判断均较为准确，又将其用于测估4 组患者预后，包括失代偿肝病住院患者、非淤胆型肝硬化急诊患者、原发性胆汁性肝硬化患者及80 年代非选择性肝硬化患者，结果发现MELD 能很好地预测上述患者的3个月内预后，其C统计值（Cstatistic）分别为0.87、0.80、0.87 及0.
11、78。然而，MELD 对门静脉高压相关并发症预测的准确度不高，如自发性细菌性腹膜炎及食道静脉出血的C统计值分别为0.01 及0.010.03,鉴于上述并发症发生随机性较高，MELD显然不适用。由于MELD系通过前瞻性分析而来，而非象childTurcotte-Pugh 分类那样属于(shy)经验性分析，故具有较高的实用价值，亦得到较高评价。MELD 主要含有血清肌酐（Cr）、胆红素（TBil）、反映凝血酶原时间的国际正常化比率及病因，该预测公式如下：,MELD分值 3.8log(TBilmg/dl)+11.2log(INR)9.6log（Crmg/dl)+6.4病因(bngyn)（病因：淤胆性
12、或酒精性为0，其他为l),第十二页，共二十七页。,研究发现，在3个月存活率方面MELD 积分的辨别力(discrimination power）即准确率显著优于childPugh 积分，但前者对长期预后的判断则不够准确，表现为对死亡危险因素的评估过高。此外，众多单因素的作用有待阐明，尤其象V因子、动脉血酮体比（AKBR）影像学检查、Gc蛋白等单因素的意义尚待进一步研究。由单因素组合而成的预后判断公式则更为复杂，它不仅涉及单因素筛选问题，还要考虑单因素的影响大小及其相互关系。以此衡量呼声较高的MELD，虽然它具有众多优点，即考虑了不同病因TBil、INR 及Cr等指标的影响，但从临床肝病学的角度
13、看仍并非完善。例如，年龄、性别、基础疾病、肝性脑病、腹水腹膜炎、肝脏大小、白蛋白水平及其降低速率（反映肝细胞生物合成功能）等无疑仍具有重要影响。此外，MELD 公式将病因中淤胆性或酒精性设为0和其它疾病设为l 亦不尽合理，因为临床上发现不同肝炎病毒所致重型肝炎预后差异显著，如HBV所致重型肝炎病死率远高于HAV感染，且同样的HBV感染是否伴HDV感染预后差异很大。因此，今后有必要加强有关(yugun)研究，设计出更为合理而有效的预后判断模式。,第十三页，共二十七页。,四、从临床症状(zhngzhung)观察看重型肝炎 三危症的中医学意义：,重型肝炎，无论在中医或西医，均被列入“急症”范畴。据对
14、196例肝昏迷病例观察，凡进入肝昏迷的患者，都不同程度出现过频繁呕吐、呃逆或便意频仍等消化症状。这些症状的出现往往(wngwng)与其预后密切相关，故我们称之为重型肝炎“三危症”。,表2两组出现(chxin)三危症比较 例,第十四页，共二十七页。,出现“三危症”与进入昏迷(hnm)的时间观察 见表3,表3三危症和昏迷的时间(shjin)关系 例,第十五页，共二十七页。,中医在发病病理方面认为：暴病之发，多因“邪气肆虐或“正气急虚”；诸急病变，多有“气机逆乱”参与；危急之症皆为“邪气极盛”或“正气极虚”等两个极端。这些观点正不断为后世的临床(ln chun)实践所证实。重型肝炎、肝昏迷前驱呕吐、
15、呃逆和便意频仍的出现，正是阴阳离决前夕，气机逆乱的临床(ln chun)标志。,呕吐 重型肝炎来势猛，持续时间(shjin)长，间歇时间(shjin)短，可不伴恶心，这是一种日趋恶化的中毒症状。呕吐频是胃气衰败之标志，呕吐频作随之出现的肝昏迷，表明疾病的急迫性和严重性，此在重型肝炎、肝昏迷病人中占85.7，反应出邪毒极盛，胃气所不存的险候。,呃逆 现代医学认为，是由于某种物理、化学因素引起内脏功能紊乱，膈肌痉挛所致。严重的呃逆致难以进食，甚至影响到呼吸。此类病人进入昏迷的时间较其他两症来得短。147 例呃逆者中急性重型占29 例；亚急性重型占65例，为63.9，这与肝细胞大量坏死(hui s)
16、，内毒素迅速堆积，代谢障碍而致消化道急性炎症、膈肌痉挛有关。值得指出的是，从湿热交炽、邪毒亢盛的阳黄到气机逆乱的呕吐、呃逆，最后至胃气衰竭，这一过程，时间短，病势猛，进展迅速，完成了“邪极盛”到“正极虚”的过程，确应引起高度重视。,第十六页，共二十七页。,便意频仍 是一种直肠肛门刺激症状。表现为大便胶粘不爽或里急后重感，但无腹痛、便下脓血等，有的则根本无便排出。便意频仍如厕，少则78 次，多则日达20 余次，此象常被误为菌痢或肠炎。137 例便意频仍者中，多数经2 次以上大便常规和培养，相关细菌余皆为阴性。此症多发生在亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎，急性重型肝炎则无一发生，这可能与现代医学中的重型肝炎致门脉高压性肠病有关。中医则认为此为湿热(sh r)凝聚，瘀阻血络所致肝脾俱虚，气机逆乱的病机，往往伴小便短少或不通，腹水日增等症状，可见湿热(sh r)毒邪由中焦深入下焦，病邪日深，正气日竭，便意频仍为危候之一。现代医学所称的中毒性鼓肠与之相似。,第十七页，共二十七页。,三症兼见 三危症中，呕吐、呃逆属中焦，便意频仍属下焦。黄疸的发展，中医认为以下焦为重，弥漫三焦者甚重。皆由邪不得泄，蒙蔽
