1、科研(k yn)之路肺癌,吴九洲,第一页，共八十三页。,第一篇.概述(i sh),国内2002年共有2190623人发生肿瘤，其中肺癌占首位，男性中20.4%，占各肿瘤之首。目前已知肺癌治疗药物效果与组织学类型和分子生物学、基因学相关。多学科治疗为肺癌的治疗原则。多学科治疗与类型、期别、基因学相关，其中最热的是期别。未来肺癌的诊断应尽量发挥影像学诊断之作用，争取组织学、生物基因学检查，未取得合适有效的治疗提供参数，多学科诊断、治疗继续有待扩大。化疗仍为肺癌的主要治疗，有效、毒性反应少的化疗药物研究仍有待于进一步开发。化疗联合相关靶向药物为全身用药研究的主流(zhli)，手术联合靶向治疗的研究，
2、目前仅见回顾性研究，前瞻性随机研究手术或放疗联合靶向治疗有待发展,第二页，共八十三页。,第二篇.肺癌(fi i)的流行病学,第三页，共八十三页。,第四页，共八十三页。,第三篇.肺癌(fi i)的生物学及分子生物学的研究进展,第五页，共八十三页。,第一章：肺癌(fi i)的分子生物学概述,由正常组织向恶性肺癌组织的转化是一个多步骤的过程，经过一系列的遗传学和表现遗传学的改变，最后由克隆扩张进化为侵袭性肿瘤。对肺癌的分子水平上的变化的鉴别和定性对于改善对肺癌的预防、早期诊断、治疗和缓解病情都是非常重要的。总的目标是把这些发现转化到临床应用上，这些分子生物学的改变可作为：早期诊断的生物标记；预防的靶
3、点；新的分子手段工具；每个患者的个体化预后和治疗方案的识别标志；特异性杀死或抑制肺癌细胞生长的靶点。无论在临床、生物学、组织学还是分子生物学上，肺癌都是一种异质性疾病，这种异质性的根本原因还不清楚，但是也反映(fnyng)出细胞中所发生的变化具有不同的分化潜能，或者代表了在相同靶肺上皮细胞中发生了不同的分子改变。这种异质性和分子的复杂性是我们很难清楚地阐明肺癌的发病机制。肺癌发病的分子机制涉及多种癌基因、肿瘤抑制因子（TSG）、信号通路分子和其他细胞行为。,第六页，共八十三页。,第一节 肺癌(fi i)的流行病学和易感性,遗传(ychun)因素会使某个个体更易患肺癌，或者是对致癌物的损坏力更敏
4、感，或者就是易感性增加而与吸烟史无关。全世界大约25%的肺癌病例与吸烟无关，这些病例通常发生于妇女并且通常是腺癌。分子生物学研究显示，几种已知的肺癌基因如KRAS、表皮生长因子受体（EGFR）和TP53存在着显著不同的突变模式。分子生物学加上临床靶向治疗的数据显示，从不吸烟者所患的肺癌与经常吸烟者所患的肺癌是截然不同的两种疾病。,第七页，共八十三页。,第二节 肺癌(fi i)的基因组的不稳定性、端粒及DNA损伤,恶性转化是以基因不稳定(wndng)为特征的，这种不稳定(wndng)可以出现在染色体水平（缺失或获得基因组物质、异位、微卫星DNA的不稳定(wndng)性）、核酸水平（单个或数个核苷
5、酸碱基的变化）或转录组（基因表达改变）。畸变总是发生在原始癌基因、抑癌基因（TSG）、DNA修复基因和其他可以促进细胞过度增生的基因。染色体末端端粒的损失也与基因组的不稳定性相关，进而导致染色体异常。端粒的长度调控着细胞的复制能力，随着每一次的细胞复制，端粒酶都会进行性的变短。一旦端粒酶变得太短，细胞就会衰老和凋亡。在癌变前的细胞中，端粒延长的激活酶端粒酶可以防止端粒的损失超过临界点，而这对细胞的永生是必须的。尽管端粒酶在正常细胞中是休眠的，但在80%的NSCLC和几乎所有SCLC中，端粒酶是活化的。在正常细胞中，DNA损伤的出现引发DNA修复反应，如果不成功，凋亡程序被激活以清除损坏的细胞。
6、但在癌前细胞和癌细胞中，凋亡的程序本身已遭受破坏，使得未经修复或未修复好的DNA损伤在细胞克隆中持续存在。,第八页，共八十三页。,第三节 癌基因和生长刺激(cj)通路,癌基因的激活通常是由于基因扩增、点突变、重排引起的，或者通过由小RNA介导的基因过表达而引起，这些变化造成促进细胞生长的促有丝分裂的生长信号持续上调。尽管某个生长信号或信号通路的持续上调可促进细胞的恶性转化，但也可造成“癌基因成瘾性”这就是为何细胞变得依赖这一畸变的癌基因信号，得以长期生存下去的原因。这就为治疗学提供了一个(y)明确的靶点，去除或抑制癌基因信号通路，成瘾的肿瘤细胞就会死亡，而正常的未成瘾细胞不会受到影响。,第九页
7、，共八十三页。,图5-1 NSCLC和SCLC中的信号(xnho)通路,P90 搞懂这个(zh ge)图,第十页，共八十三页。,一、表皮生长因子受体信号(xnho)传导通路,第十一页，共八十三页。,二、RAS/RAF/MEK/MAPK/MYC信号(xnho)传导通路,第十二页，共八十三页。,三、PI3K/AKT信号(xnho)通路,第十三页，共八十三页。,四、肺癌(fi i)谱系依赖性癌基因：NKX2-1(TITFI),第十四页，共八十三页。,五、EML4-ALK融合(rngh)蛋白,第十五页，共八十三页。,第四节 抑癌基因和生长抑制(yzh)通路,抑癌基因功能的缺失是肺癌发生过程中重要的一步
8、，经常是两个等位基因都需要被灭活。一般来说，杂合性缺失（LOH）通过染色体缺失或易位灭活第一个等位基因，点突变(tbin)、表观遗传学或转录沉默灭活第二个等位基因。肺癌中灭活的肿瘤抑制基因通常包括TP53、RB1、CDKN2A、FHIT、RASSF1A和PTEN。,第十六页，共八十三页。,一、p53信号(xnho)通路,第十七页，共八十三页。,二、CDKN2A/RB信号(xnho)通路,第十八页，共八十三页。,三、染色体3p肿瘤(zhngli)抑制基因,第十九页，共八十三页。,四、LKB1,第二十页，共八十三页。,第五节 表观(bio un)遗传学调控,遗传学异常与DNA序列改变相关，而表观遗
9、传学异常是DNA序列未发生改变但基因表达却发生了变化，因此后者可能是可逆的。异常的启动子超甲基化是发生在肺癌发生早期的表观遗传学改变，在衰老过程中甲基化的基因和不甲基化的基因，都可以出现这种超甲基化。一个通常非甲基化的基因启动子区获得甲基化会造成基因转录静默，因此是造成肿瘤抑制基因失活的常见原因。在肺癌中许多基因因为启动子超甲基化而被静默。它们包括参与肿瘤抑制、组织(zzh)侵袭、DNA修复、烟草致癌物解毒作用、分化等过程的基因。恢复表观遗传学沉默的基因的表达是一种新的靶点治疗方法。组蛋白脱乙酰作用是一种典型的表观遗传学改变，可以抑制基因的表达。目前正在研究用组蛋白脱乙酰酶（DHAC）抑制剂来
10、治疗肺癌，其原理是通过抑制组蛋白脱乙酰作用来逆转基因沉默。,第二十一页，共八十三页。,第六节、microRNA介导的肺癌(fi i)调控,第二十二页，共八十三页。,第七节 肺癌(fi i)干细胞与Hedgehog、Notch和Wnt信号通路,第二十三页，共八十三页。,第八节 人类乳头状瘤病毒(bngd)（HPV）介导的肺癌,HPV在肺癌中的高检出率提示，需要更多的研究来阐明其在肺癌发病机制(jzh)中的作用，但是考虑到相同地区不同研究得出的结论存在显著差异，后续的研究需要大量的样本和详尽的研究设计。,第二十四页，共八十三页。,结论(jiln),在肺癌中，基因表达的研究已经发现了新的基因和新信号
11、通路，也鉴定出了可以更好的预测患者预后、对治疗的反应及组织学检查的基因标记。对肺癌基因组中的改变的高分辨率的基因定位可以鉴别出基因组中单个基因的改变，这是通过对已知变异区的更好解析或对以前技术无法检测出的变异区域的鉴别来完成的。遗传学改变的功能学特性及相关的信号通路的研究使得肺癌的靶向治疗成为可能。从临床上正在使用的到正在进行临床前试验的药物，它们都是以已知的肺癌发生发展的信号通路为目标的，如增殖、抑制(yzh)凋亡、血管生成和侵袭。,第二十五页，共八十三页。,第二章.肺癌(fi i)的基因组改变,肺癌基因组的不稳定性引发许多突变事件的发生，进而导致大量严重的遗传改变。一个或几个核苷酸的突变可
12、能会完全无害，也可能导致显著的功能变化(binhu)，这取决于特异的位点突变。而染色体水平的改变由于会对大量基因产生影响，因此是有害的，进而往往会成为肿瘤发生发展的前奏。因此，对于科研及临床工作者来讲，弄清楚基因组改变的特征，鉴定那些分子事件参与了肿瘤发生和多级进展的机制，是目前急需解决的关键问题。最终，基因组改变引发肿瘤的各种研究成果都将会成为临床治疗的指南工具，将对治疗产生深远的影响。,第二十六页，共八十三页。,第一节 染色体结构变化(binhu)和基因组失调：检测的方法学策略,第二十七页，共八十三页。,第二节 肺癌中的染色体异常(ychng)和基因组失衡：令人费解的景象,第二十八页，共八
13、十三页。,第三节 生长抑制途径(tjng)异常：抑癌基因,第二十九页，共八十三页。,第四节 刺激生长信号(xnho)通路的异常：原癌基因,第三十页，共八十三页。,第五节：肺癌的基因融合(rngh)：罕见还是未发现？,第三十一页，共八十三页。,第六节 肺癌(fi i)中microRNA异常,第三十二页，共八十三页。,结论(jiln),第三十三页，共八十三页。,第三章.肺癌(fi i)表现遗传学改变：病理生物学和临床改变,第三十四页，共八十三页。,第一节 遗传学与表观(bio un)遗传学互相作用,第三十五页，共八十三页。,第二节 DNA甲基化,第三十六页，共八十三页。,第三节 肺癌的表观(bio
14、 un)遗传学治疗,第三十七页，共八十三页。,结论(jiln),第三十八页，共八十三页。,第四章.肺癌血管生成开关的分子(fnz)事件,第三十九页，共八十三页。,第一节 肺癌血管生成转换：完整器官(qgun)研究,第四十页，共八十三页。,第二节 参与(cny)肿瘤血管分布的细胞及机制,第四十一页，共八十三页。,第三节 血管生成和抗血管生成因子(ynz)的体外检测,第四十二页，共八十三页。,第四节 参与肿瘤血管生成的主要(zhyo)分子,第四十三页，共八十三页。,第五节 血管生成信号在肺癌(fi i)中的作用,第四十四页，共八十三页。,第六节 抑制肺癌(fi i)中血管生成的临床应用,第四十五页
15、，共八十三页。,第五章.蛋白质组学技术在肺癌(fi i)治疗中的应用,第四十六页，共八十三页。,第一节 蛋白质组学技术(jsh),第四十七页，共八十三页。,第二节 早期(zoq)检测,第四十八页，共八十三页。,第三节 蛋白质组学对预后进行(jnxng)分类,第四十九页，共八十三页。,第四节 治疗(zhlio)效果,第五十页，共八十三页。,结论(jiln),第五十一页，共八十三页。,第六章.肺癌(fi i)的分子预后,第五十二页，共八十三页。,第一节 单基因(jyn)的改变与患者的生存期,第五十三页，共八十三页。,第二节 基因(jyn)表达阵列,第五十四页，共八十三页。,第三节 表观(bio u
16、n)遗传沉默和基因甲基化,第五十五页，共八十三页。,第四节 蛋白组学分析(fnx)和预后,第五十六页，共八十三页。,第五节 MICRORNAS和预后(yhu),第五十七页，共八十三页。,第六节 临床(ln chun)潜力和未来发展方向,第五十八页，共八十三页。,第七章.人肺癌中验证肿瘤(zhngli)干细胞假说,第五十九页，共八十三页。,第一节 肿瘤(zhngli)干细胞假说,第六十页，共八十三页。,第二节 肿瘤(zhngli)干细胞的鉴定策略,第六十一页，共八十三页。,第三节 非小细胞(xbo)肺癌,第六十二页，共八十三页。,第四节 肺癌(fi i)干细胞生物学进展,第六十三页，共八十三页。,第五节 肺癌干细胞研究(ynji)中的潜在困难,第六十四页，共八十三页。,结论(jiln),第六十五页，共八十三页。,第八章.肺癌(fi i)与肺癌(fi i)微环境,第六十六页，共八十三页。,第一节 血管(xugun)生成,第六十七页，共八十三页。,第二节 成纤维细胞,第六十八页，共八十三页。,第三节 巨噬细胞,第六十九页，共八十三页。,第四节 中性(zhngxng)粒细胞,第七十页，共八十三
