1、解热(ji r)镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,第一页,共二十五页。,【定义】具有解热(ji r)、镇痛,多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同,故将其归入非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDS)。【炎症调控因素】1.急性炎症 2.慢性炎症【作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。【COX同工酶】结构型(COX-1),诱导型(COX-2),第二
2、页,共二十五页。,【解热镇痛药的共性】1.解热作用 特点:使过高体温降低(jingd)到正常,对正常体温无影响发热机制:病原体及其毒素刺激中性粒细胞释放内热原(pyrogen:IL1、TNF)体温调节中枢(下丘脑)合成、释放PG调定点提高至37以上产热、散热体温。解热机制:解热镇痛药抑制PG合成酶(环加氧酶)PG合成 体温调定点恢复正常水平 散热(血管舒张和出汗)体温恢复正常。,第三页,共二十五页。,2.镇痛作用特点主要对炎症性疼痛有效,中等强度;无成瘾性与呼吸抑制;作用部位在外周,抑制PG合成(hchng)产生作用。镇痛机制:抑制PG合成,提高痛阈。炎症疼痛:组织损伤或发炎释放致痛物质(缓激
3、肽、组胺、5HT、PG)痛觉感受器 疼痛;PG作用:直接致痛;放大疼痛-神经调质作用;,第四页,共二十五页。,3.抗炎作用 炎症的病理(bngl)表现:红、肿、热痛和功能障碍;致炎物质:缓激肽、PG。PG:本身是炎症活性物质 增敏缓激肽等炎性物质 作用机制:1.解热镇痛药(-)炎症时PG合成 抗炎 2.也可能与(-)某些细胞粘附分子的活性表达有关 特点:非特异性;作用于早期控制症状,不能根治。【分类】水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸,第五页,共二十五页。,第一节 非选择性环氧酶抑制剂 一、水杨酸类(salicylates)阿司匹林1827,柳树皮,salicylic acid;1875,
4、sodium salicylate;1899,acetylsalicylic Acid(aspirin)【药动学】po主要在小肠(xiochng)吸收,体内酯酶水解生成水杨酸,血中原形药极少;肝脏代谢,肾排;消除动力学模式:1级动力学(t1/2 23h)和零级动力学(t1/2 12h);碱化尿液排泄加快。,第六页,共二十五页。,【药效学】与使用剂量有关。COX-1选择性抑制作用强。1.解热镇痛 0.5g/次即可。轻中度痛,尤炎症性(头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛、神经痛)。高烧退热(tu r)。APC等复方制剂,碎服;胃和十二指肠溃疡者慎用。2.抗风湿 3-5g/日,近中毒量。风湿热、风湿性关节炎
5、:疗效确实、快;风湿性心脏炎(对瓣膜损伤无助);类风湿也可用。3.影响血栓形成 小剂量(75-300mg/天)。原理:血小板中:COX-1与TXA2合成酶催化生成TXA2,促进血小板聚集;血小板生命期8-11天,无合成新COX-1能力。血管内皮中:COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2,抑制血小板聚集;血管内皮细胞有合成新COX-1能力。,第七页,共二十五页。,所以,血小板中PG合成酶对低剂量阿司匹林比血管内皮细胞COX-1更敏感。用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.其他应用 防止妊娠高血压症、预防结肠癌的发生(减少50%左右)【不良反应】1.
6、胃肠反应:常见。上腹不适、恶心、呕吐、胃溃疡复发及出血、穿孔。原因:直接刺激、PG生成减少、刺激CTZ。禁忌症?2.过敏反应:皮肤过敏反应,阿司匹林哮喘3.水杨酸反应:剂量5g/d,出现头痛、眩晕(xunyn)、恶心、呕吐、耳鸣、视听力,甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。急救:碳酸氢钠静脉滴注。,第八页,共二十五页。,4.凝血障碍:原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK 缺乏者禁用。5.Reye综合征 儿童(r tng)感染病毒性疾病时慎用!【药物相互作用】香豆素,磺酰脲类,糖皮质激素,等。,第九页,共二十五页。,二、苯胺类非那西丁(phenac
7、etin),对乙酰氨基酚(acetaminophen)非那西丁在肝内代谢为对乙酰氨基酚(药理活性)和对氨基苯乙醚,后者可致高铁血红蛋白(xuhng dnbi)血症以及溶血。特点:1)解热镇痛强,抗炎、抗风湿作用弱。2)肝肾损害、胃肠道不良反应轻。应用:解热镇痛。以阿司匹林不适者优。COX-3(-)?,第十页,共二十五页。,三、吡唑酮类(Pyrazolons)保太松(phenylbutazone)和羟布宗(羟基保太松 oxyphenbutazone)【特点】.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱,但对不明原因的发热有效;.不良反应多而重(胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害
8、、甲状腺肿,等)。用药时间不宜过长。【应用】次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性(jxng)痛风(促进尿酸排泄)(羟布宗无此作用)。,第十一页,共二十五页。,四、吲哚乙酸和茚乙酸类吲哚美辛(消炎痛 indomethacin)1963年使用【特点】非选择性COX抑制剂,1.为最强的PG合成酶抑制药之一2.消炎抗风湿作用(zuyng)很强,解热镇痛也突出;用于消炎和抗风湿;癌性发热;痛经治疗;动脉导管早闭。3.不良反应多而重(50%),20%人需停药。包括:胃肠反应、CNS反应、造血系统反应、过敏反应,等。剂量依赖性4.仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。,第十二页,共二十五页。,舒
9、林酸(sulindac)【特点(tdin)】1)前体药物,胃肠道不良反应轻。2)作用类似吲哚美辛,但弱;T1/2长。3)肾毒性及CNS毒性低于吲哚美辛。近期发现其它作用(老年病和肠肿瘤)。,第十三页,共二十五页。,五、丙酸类(propionic acid derivatives)布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen),等。非选择性COX抑制剂【特点】1.消炎抗风湿和解热镇痛均好;2.易进人滑腔膜,主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿 性关节炎。3.不良反应较轻(尤胃肠反应轻,注意视力障碍、皮 疹、肝脏损害);适合于长期(chngq)使用。灭酸类(甲
10、芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸)非选择性COX 抑制剂。作用强,但不良反应多,包括CNS反应、胃肠反应、肝肾损害、造血障碍、出血等。吡罗昔康(piroxicam)和美洛昔康(meloxicam)相对COX-2选择性抑制剂。,第十四页,共二十五页。,第二节 选择性环氧酶-2抑制剂适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。美落昔康(meloxicam)塞来昔布(celecoxib,1998)、罗非昔布(rofecoxib,1999)、尼美舒利(nimesulide)选择性抑制COX-2,具有强大的抗炎作用。AD?肿瘤?对COX-1影响小,对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。心血管副作用:精氨酸加压素增加而增加
11、白细胞血管内皮黏附、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓(xushun)形成等。,第十五页,共二十五页。,本章小结目的要求:掌握解热镇痛抗炎药的共同作用(zuyng)原理,阿司匹林的药理作用(zuyng)、临床应用和不良反应。熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。了解选择性COX-2抑制剂。,第十六页,共二十五页。,问题1.Aspirin 抑制PG合成(hchng)可产生哪些药理作用和不良作用?2.比较解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响有何不同?3.解热镇痛药与吗啡在镇痛作用方面比较有何不同?,第十七页,共二十五页。,膜磷脂(ln zh),花生(hu shn)四烯酸,中间体,皮质激素,LT
12、,生理(shngl)刺激,炎性刺激,NSAIDs,PLA2,COX-1 COX-2,LOX,PGE2,PGI2,TXA2,炎症介质,第十八页,共二十五页。,表1.与急性炎症有关(yugun)的调质(mediators)及其作用,第十九页,共二十五页。,表2.与慢性炎症(风湿性关节炎)有关的一些调质(dio zh)及其作用,第二十页,共二十五页。,PLA2,血管舒张剂;血管通透性增加;支气管收缩(shu su),趋化性增强,糖皮质激素,-,-,PAF拮抗剂,LT(A4,B4,C4,D4,E4),5-脂氧酶,环加氧酶,环内过氧化物(u yn hu w),TXA2血栓形成,血管(xugun)收缩,P
13、GF2,PGD2,PGE2收缩子宫、扩张血管、收缩支气管、痛增敏,PGI2血管舒张,痛敏感,血小板解聚,花生四烯酸,PAF,膜磷脂,NSAIDs,第二十一页,共二十五页。,表20-1 COX-1 与COX-2特性(txng)的比较,第二十二页,共二十五页。,化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 水杨酸类 阿司匹林 吲哚(yn du)乙酸及茚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸 芳基乙酸类 双氯酚酸其他有机酸类 芳基丙酸类 布洛芬、萘普生 烯酸类 吡罗、美洛昔康 苯烷酮类 萘丁美其他 尼美舒利,表20-2 NSAIDs的分类(fn li),第二十三页,共二十五页。,【各种PG的主要药理
14、作用】1.PGE1和PGE2:扩张血管、升高体温、子宫收缩、痛 增敏;2.PGI2:扩张血管、抑制血小板聚集;3.TXA2:收缩血管、促进血小板聚集;4.PGF2:收缩子宫、收缩血管、收缩支气管。近有报道:COX-2选择性抑制剂致血细胞黏附增强,血中精氨酸加压素增加148%,心脏(xnzng)损害。Merk 和辉瑞招回Rofecoxib和Celecoxib。,第二十四页,共二十五页。,内容(nirng)总结,解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs。作用部位在外周,抑制PG合成产生作用。po主要在小肠吸收,体内酯酶水解生成水杨酸,血中原形药极少。血小板中:COX-1与TXA2合成酶催化生成TXA2,促进血小板聚集。血小板生命期8-11天,无合成新COX-1能力(nngl)。血管内皮中:COX-1与PGI2合成酶催化生成PGI2,抑制血小板聚集,第二十五页,共二十五页。,