1、第四节 注射剂的附加(fji)剂Additives for injections第五节 注射剂的制备Preparation of injections,第一页，共四十八页。,教学(jio xu)目的,掌握制备中药注射剂的工艺流程熟悉注射剂的附加剂种类(zhngli)与应用了解注射剂容器的种类和质量要求,第二页，共四十八页。,第四节注射剂的附加(fji)剂 Additives for injections,增溶剂(rngj)助悬剂或助乳化剂抗氧化剂,抑菌剂PH调节剂减痛剂渗透压调节剂,第三页，共四十八页。,附加(fji)剂基本要求,使用(shyng)浓度不得引起毒性或者过度的刺激与主药无配伍禁忌
2、不影响主药的疗效和含量测定（避免对检验产生干扰）,第四页，共四十八页。,一、增加主药溶解度的附加剂增溶剂和助溶剂增加主药溶解度的方法：采用混合(hnh)溶剂或非水溶剂。加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。在主药的分子结构上引入亲水基团。加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。加入助溶剂。,一、增溶剂(rngj)、助溶剂(rngj),第五页，共四十八页。,、吐温80 用量：0.5-1加入顺序:先将被增溶物与之混匀,再稀释注意：“起昙现象”有效成分是酚性的注射剂慎用 含抑菌剂的药液慎用 降压作用(zuyng)和轻微的溶血作用(zuyng)；静脉注射液慎用,第六页，共四十八页。,、胆汁(胆酸类的钠盐)增溶
3、作用:较强的界面活性作用用量:0.5-1注意:需经加工处理后再用 pH6.9，性质稳定(wndng)，6.0以下时胆酸易析出,第七页，共四十八页。,3、甘油 甘油是鞣质和酚性成分的良好的溶剂4、其他 1）助溶剂 有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠 柠檬酸钠、对氨基苯甲酸钠 酰胺与胺类：尿素(nio s)、葡甲胺、葡萄糖等 茵栀黄注射液 2）复合溶剂,第八页，共四十八页。,有时增溶剂的增溶效果(xiogu)不理想，往往需要合并使用助溶剂和调节pH值同时进行板蓝根注射液黄芩注射液,第九页，共四十八页。,二、帮助主药混悬或乳化的附加剂混悬剂和乳化剂质量要求：1.无抗原性、无热原、无毒性、无刺激性、不
4、溶血2.有高度的分散性和稳定性，仅少量(sholing)即可达到目的3.能耐热，在灭菌温度不失效4.静脉注射粒径小于1nm，个别粒径不应大于5nm,第十页，共四十八页。,常用的静脉注射用乳化剂：提纯(tchn)的豆磷脂、卵磷脂、普流罗尼克F-68常用的乳化剂和助悬剂：吐温-80、司盘-80、CMC-Na、PVP,第十一页，共四十八页。,三、防止主药氧化(ynghu)的附加剂,O、金属离子 失效主药 变色(bins)、沉淀 毒副作用,1.加抗氧剂2.通惰性气体(duxng q t),加络合物,第十二页，共四十八页。,常用抗氧剂使用(shyng)浓度()适用情况 亚硫酸钠 0.1-0.3 偏碱性
5、亚硫酸氢钠 0.1-0.2 偏酸性 焦亚硫酸钠 0.1-0.5 偏酸性 硫代硫酸钠 0.1-0.3 偏碱性 硫 脲 0.05-0.1 中性微酸性 维生素C 0.1-0.2 偏酸性/微碱性 维生素E 0.05-0.075 油溶性 丁基羟基茴香醚 0.005-0.02 油溶性,.加抗氧剂（0.10.2%）,第十三页，共四十八页。,.通惰性气体：N2、CO2（高纯度）.加金属(jnsh)络合剂：乙二胺四乙酸 EDTA 乙二胺四乙酸二钠 EDTA-Na2 用量：0.03-0.05,第十四页，共四十八页。,四、抑制(yzh)微生物增殖的附加剂,品种：苯酚 0.25-0.5偏酸性(sun xn)三氯叔丁醇
6、 偏酸性 局部止痛苯甲醇 1-3 偏碱性 局部止痛,第十五页，共四十八页。,四、抑制微生物增殖的附加剂 使用注意:(1)静脉、脊柱腔注射剂不能用(2)一次注射量超过(chogu)15ml的注射液不得加(3)加抑菌剂的注射剂仍应灭菌,第十六页，共四十八页。,五、PH调节剂,目的:增加稳定性增加安全性加速药液吸收品种:酸、碱、缓冲盐盐酸(yn sun)、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠,第十七页，共四十八页。,六、减轻疼痛(tngtng)的附加剂,品种:1.苯甲醇 1-2.0%连用产生硬结2.三氯叔丁醇 0.3-0.5%3.盐酸普鲁卡因 0.2-1.0%止痛时间短，4.利多
7、卡因 0.5-1.0%在体内破坏慢，作用较盐酸普鲁卡因持久(chji)，效力强2倍。,第十八页，共四十八页。,使用注意：要研究(ynji)确定确属主药本身引起的疼痛才能用，防止掩盖质量问题。属于pH值或者渗透压引起，应适当调整；无效成分引起的刺激，尽量除去有效成分引起的刺激：加止痛剂、降低药物浓度,第十九页，共四十八页。,七、调整渗透压的附加(fji)剂与方法,血浆渗透压：750kPa 低渗 等渗溶液(rngy)高渗 0.42%0.9%氯化钠溶液 3.5%0.45%人体可耐受 2.7%附加剂：葡萄糖、氯化钠等,第二十页，共四十八页。,(一)冰点降低(jingd)数据法,原理:血浆和泪液的冰点均
8、为-0.52，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52 即成等渗溶液。例1 用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠多少(dusho)?设氯化钠等渗溶液的浓度为x%，则 1%x%0.58 0.52,第二十一页，共四十八页。,低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式 W:为每100ml低渗溶液中需添加(tin ji)等渗调节剂的克数；a:为末调整的低渗溶液的冰点降低值；b:为1等渗调节剂水溶液冰点降低值。,第二十二页，共四十八页。,第二十三页，共四十八页。,（二）氯化钠等渗当量(dngling)法,概念:氯化钠等渗当量（E）:指与1g药物呈现等渗效应的氯化钠量处方 硫酸阿托品2.0g，盐
9、酸吗啡4.0g，氯化钠适量(shling)，注射用水加至200ml。问将此注射液制成等渗溶液，应加多少氯化钠?,第二十四页，共四十八页。,解 查表9-3 硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15处方(chfng)中硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g0.13=0.26g；盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g0.15=0.60g；硫酸阿托品与盐酸吗啡共相当于氯化钠的量：0.26+0.60=0.86g；200ml0.9%氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g；使200ml上述注射液成为等渗溶液时所需添加氯化钠的量为1.8-0.86=0.94g。,第二十五页，共四十八页。,（三）等渗溶液(rngy)与等张
10、溶液(rngy),等渗溶液(rngy)：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血)等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液,第二十六页，共四十八页。,原理：公式(gngsh)推导 根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理可得下式：PNaCl=iNaCl CNaCl PD=iD CD P：渗透压 i：渗透系数 C：克分子浓度，D：被测药物,溶血(rn xu)法i值测渗透压,第二十七页，共四十八页。,如果待测药物的渗透压与氯化钠相等(xingdng)，则下式成立,等张浓度(nngd),180,180,=9.4%,第二十八页，共四十八页。,第五节 注射剂的制备(zhbi),工艺流程(n y li chn)容器
11、的选择与处理中药注射用原液的制备配液与滤过灌封、灭菌、质检、印字与包装,第二十九页，共四十八页。,一 工艺流程及车间(chjin)要求,安瓿 注射用溶剂(rngj)中药提取物 附加剂检验 切割 配液 圆口 滤过 洗涤 半成品质量检查 干燥 灌封 灭菌 质检 印字包装 成品,第三十页，共四十八页。,纯化(chn hu)水,原辅料,注射剂成品(chngpn),安 瓿,饮用水,原水处理(chl),配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过滤,洗瓶,过滤,注射剂的生产工艺流程,第三十一页，共四十八页。,(一)注射剂车间的设计(shj)要求,位置选择
12、环境幽静、空气清洁配滤室宜在楼上宜种植大面积草坪，无泥土外露地面周围环境应该(ynggi)开阔宽敞、光线充足。,第三十二页，共四十八页。,二、房间布局功能分布：注射用水制备室、洗涤(xd)室、配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等布局要求：1 考虑生产工艺的衔接2 人物要分流,第三十三页，共四十八页。,生 产 车 间,无空气(kngq)洁净度要求的生产或辅助间,10万级或10万级，温度(wnd)为1828，相对湿度5060%,1万级或100级，温度为1824，相对湿度4565%，照度不应低于300LX，噪声不得(bu de)超过80dB,洁净区,控制区,一般产生区,第三十四页，共四十八页。,
13、（三）内部结构,室内表面交界处地板管道、管线空调、窗户(chung hu)。单高层、全密闭，中央空调,第三十五页，共四十八页。,第三十六页，共四十八页。,二、注射剂的容器和处理(chl)方法treatment for injection containers,(一)注射剂容器的种类和式样种类 硬质中性玻璃(b l)塑料,第三十七页，共四十八页。,第三十八页，共四十八页。,第三十九页，共四十八页。,单剂量容器（安瓿(ampule)）：有颈、粉末(fnm)、曲颈 刻痕色点易折安瓿 色环易折安瓿 棕色安瓿多剂量容器：橡胶塞玻璃瓶大剂量容器：盐水瓶，聚丙烯、聚乙烯袋,样 式,第四十页，共四十八页。,第
14、四十一页，共四十八页。,（二）安瓿的质量(zhling)要求,1.安瓿玻璃的组成成分(chng fn)：SiO2及钾、钙、铁等的氧化物分类：硬质中性玻璃：耐热压灭菌性能好，适用于盛装弱酸性或中性的注射液 含钡玻璃：耐碱件能较好 含锆玻璃：耐酸、耐碱性强，不受药液的浸蚀,第四十二页，共四十八页。,2安瓿的质量要求玻璃(b l)应无色透明膨胀系数小，耐热性好要有足够的物理强度化学稳定性高熔点较低、易于熔封无气泡、麻点和砂粒,第四十三页，共四十八页。,（三）安瓿的质量检查,物理性能检查：外观(裂纹、气泡(qpo)线、结石)、内应力、折断力等。化学性能检查 质材耐水性能和安瓿内表面耐水性能，耐酸、碱性
15、能装药试验：安瓿用料变化或盛装新研制的注射剂,第四十四页，共四十八页。,(四)安瓿的割颈与圆口,手工操作、安瓿自动(zdng)割圆机标准：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短一致圆口：用强火焰灼烧安瓶口，使熔融光滑,第四十五页，共四十八页。,第四十六页，共四十八页。,(五)安瓿的洗涤(xd),目的：使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高化学稳定性。蒸煮使安瓿内灰尘(huchn)和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净,第四十七页，共四十八页。,内容(nirng)总结,第四节 注射剂的附加剂。降压作用和轻微的溶血作用。混悬剂和乳化剂。低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式。硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15。盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g0.15=0.60g。200ml0.9%氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g。等渗溶液：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血)。等张溶液：与红细胞膜张力(zhngl)相等的溶液,第四十八页，共四十八页。,
