1、抗抑郁药Antidepressants,第一页，共六十三页。,一、背景与简介(jin ji)二、抗抑郁药的发展三、抗抑郁药的分类四、抗抑郁药的研究方向 与新型抗抑郁药,药物举例作用机理优点与不良反应构效关系药动药效特点合成(hchng)路线,第二页，共六十三页。,与一般的“不高兴(goxng)”有着本质区别，它有明显的特征，综合起来有三大主要症状：情绪低落思维迟缓运动抑制,抑郁症的症状(zhngzhung),一、背景(bijng)与简介,第三页，共六十三页。,抑郁症的病因：尚未阐明 monoamine deficiecy(单胺功能不足)去甲(q ji)肾上腺素学说当脑内肾上腺素能突触部位的去甲
2、肾上腺素（NE）相对减少时产生抑郁症。血清素学说当脑内突触间隙的5-羟色胺(5-HT)相对减少时产生抑郁症。,第四页，共六十三页。,1950 1960 1970 1980 1990 2000,单胺氧化酶抑制剂,非选择性抗抑郁药,选择性5-HT重摄取抑制剂,5-HT和NE重摄取抑制剂,5-HT和特异性NE重摄取抑制剂,三环类TCA,MAOI,NaSSA,SSRI,SNRI,新型(xnxng)抗抑郁药,丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多塞平,苯环(bn hun)丙胺、苯乙肼、吗氯贝胺,氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明,文拉法辛、度洛西汀,米氮平,二、抗抑郁药的发展(fzhn),第五页，共六
3、十三页。,1.神经递质再摄取抑制剂 a.三环类抗抑郁药 b.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 c.5-羟色胺和去甲(q ji)肾上腺素能再摄取抑制剂 d.选择性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂（应用较少，不做介绍）2.其他抗抑郁药,三、抗抑郁药的分类(fn li),第六页，共六十三页。,a.三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants,TCAs）三环类（TCAs）是最经典的抗抑郁药，其中丙米嗪是最早应用于临床(ln chun)的抗抑郁药。化学结构均有三环，并具有一叔胺或仲胺侧链。,1.神经递质再摄取(shq)抑制剂,第七页，共六十三页。,三环类抗抑郁药的作用(zuyng)机理,三环
4、类都是单胺类神经递质再摄取抑制剂，按选择性的程度差异可分为(fn wi)NE能和5-HT混合型、NE能倾向型两大类。NE能和5-HT混合型再摄取抑制剂包括：阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪和曲米帕明。叔胺侧链NE能倾向型再摄取抑制剂包括：地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林。仲胺侧链,第八页，共六十三页。,马普替林(maprotiline),本品具有(jyu)四环结构，选择性有所改善，但临床上未见显著优势，因此，仍属三环类。,第九页，共六十三页。,三环类抗抑郁药的不良反应,三环类治疗指数狭小，在治疗剂量的26倍即可产生严重毒性。其中最危险的是心脏毒性，有的三环类抗抑郁药可
5、导致QRS或QT间期延长，引发猝死。三环类过量具有致死的危险性，因此，用于具有自杀倾向的患者时尤其需要(xyo)加强监护。对于组胺H1受体的阻断可导致抗组胺能副作用，如镇静、瞌睡、增重和低血压。对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。对于1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位性低血压、头晕和反射性心动过速。,第十页，共六十三页。,三环类抗抑郁药的地位(dwi),虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，但三环类在抑郁症治疗中仍然占有重要地位。新型抗抑郁药治疗轻度至中度抑郁症的疗效(lioxio)与三环类相当，但有证据表明三环类治疗重
6、度抑郁症更为有效。,第十一页，共六十三页。,b.选择性5-羟色胺再摄取(shq)抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs),氟西汀（fluoxetine）帕罗西汀（paroxetine）舍曲林（sertraline）西酞普兰（citalopram）艾司西酞普兰（escitalopram）氟伏沙明（fluvoxamine）作用机理 选择性抑制神经细胞对突触间隙中5-HT的再摄取，提高其在突触间隙中的浓度(nngd)，从而改善病人的情绪。,第十二页，共六十三页。,SSRIs的优点(yudin),有效性：除抑郁症外，也可用于治疗其它疾患(jh
7、un)，如强迫症、恐怖症。对强迫症等的治疗，5-HT再摄取抑制剂逐步成为首选药物。安全性：不良反应少而轻，几乎没有抗胆碱能和心血管系统副作用。即使过量，也不会对身体造成明显损害。日服一次，有利于提高依从性。近年来，SSRIs已经迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前最重要的一类抗抑郁药。,第十三页，共六十三页。,盐酸氟西汀（fluoxetine hydrochloride）礼来公司百优解（Prozac）国产(guchn)常州四药优克等 强效选择性5-HT摄取抑制剂，比抑制NE摄取作用强200倍。,第十四页，共六十三页。,适应症：各种抑郁症，尤其是老年抑郁症；强迫症，恐惧症及抑郁症的焦虑症状的治疗
8、；神经(shnjng)贪食症、惊恐症、经前期烦躁症。不良反应：恶心，呕吐，静坐不能，头晕头昏，失眠乏力等，但程度均比较轻。食欲抑制。,第十五页，共六十三页。,选择性抑制5-HT再摄取，而对于其他再摄取部位和神经递质受体亲合力低，因此氟西汀与三环类相比副作用较少，具有更高的安全性。半衰期长，适合于维持治疗和预防复发，不会因为漏服12次导致病情波动。对运动(yndng)和认知功能的损害很小，在治疗老年患者的抑郁症时这一点相比三环类是一大进步。对心血管系统影响小，有助防止过量服药所引起的心脏毒性。,氟西汀的优点(yudin),第十六页，共六十三页。,盐酸(yn sun)舍曲林（sertraline
9、hydrochloride）,辉瑞左洛复（Zoloft）,第十七页，共六十三页。,舍曲林是通过研究(ynji)一系列顺式和反式1-氨基-4-芳基-1,2,3,4-四氢化萘化合物的构效关系而发现的。顺式化合物，具有(1S,4S)的绝对构型，选择性地强效抑制5-HT再摄取；而其对映异构体对5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的抑制缺乏选择性，而且对5-HT再摄取的抑制作用较弱。,第十八页，共六十三页。,适应症：抑郁症，包括伴随焦虑有或无躁狂史的抑郁症；强迫症、创伤后压力综合症、经前期烦躁症。明显改善卒中后抑郁症状，并对卒中后神经功能康复和生活质量提高有明显作用。对女性(nxng)（孕妇除外）和老年
10、抑郁症患者比较适宜,第十九页，共六十三页。,舍曲林药动学,一日一次口服(kuf)50-200 mg 共14天，平均血浆达峰时间为4.5-8.4 h，平均血浆半衰期约为26 h。单剂量口服，在50-200 mg范围峰血浓（Cmax）和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量成正比。血浆蛋白结合率达98。,第二十页，共六十三页。,艾司西酞普兰(escitalopram),Lundbeck公司-Cipralex，Lexapro 治疗重症抑郁患者(hunzh)的一线药物，适应症：抑郁症、广泛性焦虑症、社会焦虑症、惊恐症。,第二十一页，共六十三页。,格氏试剂合成(hchng),中间体5-氰基苯酞合成(hchn
11、g),第二十二页，共六十三页。,5-氰基苯酞为中间体，先和两个格氏试剂反应后水解生成混旋的二醇中间体，再用(+)-对甲基二苯甲酰-(D)-酒石酸简称：(+)-DTTA进行化学拆分，得到(d do)(+)-二醇，然后用甲磺酰氯脱水成环，得到(d do)目标产物。,第二十三页，共六十三页。,据认为，增强一种以上单胺神经递质的传导，同时注意平衡药理作用以减少不良反应，可能有助于提高抗抑郁疗效(lioxio)和加快起效速度。文拉法辛、度洛西汀和米那普仑对于5-HT和NE再摄取具有双重抑制作用。临床证据提示，它们在有效性方面比SSRIs疗效更好、起效更快，在安全性方面高于TCAs。,c.5-羟色胺和去甲
12、(q ji)肾上腺素能再摄取抑制剂(serotonin and noradrenergic reuptake inhibitors)(SNaRIs),第二十四页，共六十三页。,盐酸(yn sun)文拉法辛（venlafaxine hydrochloride）进口缓释片商品名：怡诺思,第二十五页，共六十三页。,药动药效学,5-HT和NE再摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁症、难治性抑郁症和抑郁症状复发(f f)的疗效优于SSRIs。但与其他5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更大一些。本品半衰期为4h，其活性代谢产物O-去甲文拉法辛半衰期为10h。停药时需要慢慢减量，以降低发生停药反应
13、的可能性。肝肾功能不全患者需减量。,第二十六页，共六十三页。,瑞波西汀(reboxetine),临床用其甲磺酸盐，剂型(jxng)为片剂。适应症为抑郁症。,第二十七页，共六十三页。,是一个选择性的NE再摄取抑制剂，除强效抑制NE再摄取外，对其他神经递质转运蛋白(dnbi)和受体的亲合力很小，因此，耐受性较好，不良反应较少。瑞波西汀既不抑制也不诱导肝脏P450酶系，过量时安全性也较高。,瑞波西汀的优点(yudin),第二十八页，共六十三页。,神经递质再摄取(shq)抑制剂的作用机理,研究表明，去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质，以及-氨基丁酸（GABA）
14、、甘氨酸和L-谷氨酸等氨基酸类神经递质，都可通过相应的转运蛋白（transporter）被再摄取而灭活。神经递质再摄取抑制剂通过抑制去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神经递质的再摄取，增加(zngji)它们在细胞外突触间隙的浓度，从而发挥抗抑郁作用。,第二十九页，共六十三页。,a.去甲(q ji)肾上腺素能和特异的5-羟色胺能抗抑郁药b.单胺氧化酶抑制剂c.5-羟色胺能抗抑郁药d.噻奈普汀和安非他酮,2.其他(qt)抗抑郁药,第三十页，共六十三页。,米氮平（mirtazapine）,非选择性5-HT1和5-HT2拮抗剂米安色林的6-氮杂衍生物。,a.去甲(q
15、ji)肾上腺素能和特异5-羟色胺能抗抑郁药Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant(NaSSA),第三十一页，共六十三页。,米氮平是外消旋混合物，其中左旋体是2和5-HT2受体拮抗剂，右旋体是5-HT3受体拮抗剂。本品对5-HT1受体无显著亲和力。本品通过阻断5-HT2和5-HT3受体以及(yj)激动5-HT1A受体，特异性地增强5-HT1A 介导的5-羟色胺能神经传导，有效防止失眠、焦虑、性功能障碍等现有抗抑郁药常见的不良反应。,米氮平新颖的作用(zuyng)机理,第三十二页，共六十三页。,起效快（一般4-7天即可起效）。安
16、全性高（不会引起性功能障碍和严重的胃肠道反应。老年人也可很好耐受。几乎无抗胆碱能作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。）使用方便（每日仅服一次，半衰期长达20-40小时）。药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的抑郁症患者(hunzh)是重要的可选择药物）。,米氮平的优点(yudin),第三十三页，共六十三页。,以环氧苯乙烷和N-甲基乙醇胺为起始原料，经亲核开环生成N-(2-羟乙基)-N-甲基-羟基-苯乙胺，再与氯化亚砜生成二氯化合物盐酸盐，然后与氨水环合生成重要中间体1-甲基-3-苯基哌嗪，再经亲核取代、水解、还原(hun yun)和环合等反应合成米氮平。,第三十四页，共六十三页。,单胺氧化酶（MAO）通过催化氧化脱氨基代谢反应(fnyng)而灭活各种单胺类化合物。两种亚型：MAO-A和MAO-B，在肝脏和大多数单胺能神经元中都有存在；具有宽广和重叠的底物谱，都代谢多巴胺和色胺，但MAO-A偏重于儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）和5-羟色胺，MAO-B则偏重于酪胺、苯乙胺、苯乙醇胺和苄胺。单胺氧化酶抑制剂通过抑制单胺类递质NE和5-HT等的代谢失活而达到抗抑郁的目的。其他
