1、第四节抗抑郁药(antidepressant drugs)抗焦虑药(Anti-anxiety drugs)(已介绍(jisho)的安定类等),第一页，共一百一十五页。,1.抗焦虑药(anti-anxiety drugs)指缓解不安、紧张状态的一类药物(yow)。焦虑和恐惧在人类生活中常会发生(如受到威胁而焦虑不安)，只有严重到不能自制或毫无原因而产生症状者，则需加以治疗。主要是地西泮等，已作详细介绍。,第二页，共一百一十五页。,2.抗抑郁药(antidepressant drugs)一般的抑郁症状是日常生活的偶然现象，是遇到苦闷或失望时的一种正常反映。抑郁症与正常的情绪低落的区别(qbi)在于
2、程度上和性质上超越了正常变异的范围，常有强烈的自杀倾向。,第三页，共一百一十五页。,抑郁症可能与脑内去甲基肾上腺素和5-羟色胺(5-HT)浓度的降低有关。多数是去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药），单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）和其他类。改善病人的情绪(qng x)；或者阻止上述递质的代谢失活。,第四页，共一百一十五页。,去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂(NE re-uptake inhibitors)主要有丙米嗪、阿米替林和多塞平等。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs):氟西汀,第五页，共一百一十五页。,乙撑基代替(dit)了吩噻嗪的硫原子
3、成为一个含氮的杂环。也属三环类。,第六页，共一百一十五页。,丙米嗪的降解(jin ji)：A N-脱甲基或脱侧链B 七环变六元环（氧化）,第七页，共一百一十五页。,第八页，共一百一十五页。,代谢(dixi)：在肝脏中生成具活性的去甲丙米嗪（desipramine）；二者通过血脑屏障，代谢成2-羟丙米嗪或2-羟去甲丙米嗪。生成结合物从尿排除。,第九页，共一百一十五页。,第十页，共一百一十五页。,合成是以亚氨基(nj)联卞为原料，经烷基化，成盐等过程而得。,第十一页，共一百一十五页。,去甲(q ji)肾上腺素重摄取抑制剂(NE re-uptake inhibitors)除丙米嗪外还有阿米替林和多塞
4、平等。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs):氟西汀，SSRIs的结构差异比较大。,第十二页，共一百一十五页。,以“百忧解”的商品名占领(zhnlng)中国市场,第十三页，共一百一十五页。,抗躁狂症 躁狂症和抑郁症同属情感性精神障碍。情绪活动过分(gufn)高涨者称为躁狂症，而过分(gufn)低落者为抑郁症。Ne和5-HT相对增多有关。抗精神失常药除吩噻嗪类外、也用氟哌啶醇类和卡马西平等。,第十四页，共一百一十五页。,第五节 镇痛药(Analgesics,3 h),第十五页，共一百一十五页。,概述(i sh)镇痛药也是中枢神经系统用药。主要用于缓解剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂。耐药、成瘾，停药出现
5、戒断现象，危害极大。又称麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）或成瘾性镇痛药。,第十六页，共一百一十五页。,疼痛是一种症状，使病人感觉痛苦，严重的还可导致休克。镇痛药可使疼痛减轻或消除。与解热镇痛药有本质的不同，是两个完全不同的概念。该类药物与解热镇痛药的区别在于作用(zuyng)机制不同，后者与花生四烯酸的生物合成过程 有关，不伴有中枢方面的副作用(zuyng)。,第十七页，共一百一十五页。,而多数(dush)镇痛药作用于阿片受体，抑制痛觉中枢神经，同时产生其他中枢神经方面的副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等，多数(dush)药物可产生耐药及成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉
6、性(成瘾性)镇痛药，受国家“麻醉药物管理条例”的管理。,第十八页，共一百一十五页。,镇痛药按来源的不同可分为四类：吗啡及其类似物（植物来源的生物碱）半合成代用品全合成代用品内源性多肽(du ti)类。（教材只分3类）。,第十九页，共一百一十五页。,一.吗啡及其衍生物 概述 也称植物来源的生物碱，是从罂粟蒴果的果浆中得到的一种阿片生物碱，种类(zhngli)非常多，主要是吗啡，可待因，蒂巴因。最典型的代表物吗啡约占20%。吗啡有镇痛、止咳和催眠之功效。,第二十页，共一百一十五页。,早在1804年已从阿片中提出纯品，1925年阐明(chnmng)结构，1952年德国人Sertuner全合成成功，1
7、968年证明了绝对构型。缺点：成瘾性，抑制呼吸中枢，全合成困难。,第二十一页，共一百一十五页。,吗啡及其衍生物的结构 几种不同(b tn)的画法。,第二十二页，共一百一十五页。,第二十三页，共一百一十五页。,第二十四页，共一百一十五页。,第二十五页，共一百一十五页。,B,第二十六页，共一百一十五页。,第二十七页，共一百一十五页。,盐酸吗啡 结构见书，注意含有3个结晶水。盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride 化学(huxu)名为17-甲基-3-羟基-4，5a-环氧-7，8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物。(5a，6a)-7，8-Didehydro-4，5-epoxy-17
8、-methylmorphinan-3，6-diol-hydrochloride trihydrate)。,第二十八页，共一百一十五页。,因分子中有5个不对称碳原子，故具旋光性。水溶液的a25/d=-98。天然提取的吗啡是左旋吗啡(-)-Morphine，吗啡镇痛活性与其立体结构高度相关，右旋吗啡无镇痛作用。mp约为200。从植物(zhw)中提取分离得粗品，后精制成盐酸盐。为阿片受体激动剂。,第二十九页，共一百一十五页。,2 吗啡的结构特点(tdin)：1、是由A、B、C、D和E 5个环稠合组成的部分氢化菲的衍生物。2、左旋吗啡的构象成三维的“T”形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D
9、为其水平部分。3、环D为椅式构象，环C呈半 船式构象。,第三十页，共一百一十五页。,4、分子(fnz)中含有5个手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)5、BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式。,第三十一页，共一百一十五页。,吗啡的化学结构中A 含有N-甲基哌啶环B 含有酚羟基(qingj)C 含有甲氧基 D 含有环氧基 E 含有一个苯环,第三十二页，共一百一十五页。,3，吗啡的性质 1 有酚羟基，又有叔氨基(nj)，为两性药物。,第三十三页，共一百一十五页。,2 水溶液易氧化在光照下能被空气氧化而变质，生成吗啡二聚物，即生成毒性大的双吗啡(2,2-Dimorphine）即伪吗啡（Ps
10、eudomorphine)和N-oxide（N-氧化吗啡），毒性加大，故应遮光密封保存。反应通过游离(yul)基机制进行，吗啡的盐在酸性条件下稳定，中性和碱性易氧化。因此注射液调pH4-5。,第三十四页，共一百一十五页。,第三十五页，共一百一十五页。,第三十六页，共一百一十五页。,3.酸重排，与盐酸或磷酸(ln sun)共热脱水经分子重排，生成脱水吗啡即阿朴吗啡(Apomorphine)。阿朴吗啡是双酚结构，可以用稀硝酸等氧化生成暗红色醌型构型。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。,第三十七页，共一百一十五页。,与盐酸(yn sun)或磷酸共热脱水经分子重排,第三
11、十八页，共一百一十五页。,4.呈色反应 盐酸吗啡(ma fi)溶液可与三氯化铁，甲醛-硫酸显色。对吗啡(ma fi)要进行杂质的限量检查。包括五种。可待因，蒂巴因，罂粟酸，还有刚才提到的伪吗啡（dimorphine）和N-氧化吗啡。,第三十九页，共一百一十五页。,第四十页，共一百一十五页。,代谢：N-去甲基化3-甲氧基化葡萄糖醛酸或磷酸(ln sun)结合。,第四十一页，共一百一十五页。,第四十二页，共一百一十五页。,二 半合成类-吗啡及其结构(jigu)改造(P41)长期以来人们一直在寻找理想的镇痛药。结构改造得到的化合物，发现了一些镇痛剂或其拮抗剂，镇咳药。但活性的高低往往与成瘾性相平行。
12、,第四十三页，共一百一十五页。,吗啡镇痛作用强，但易成瘾并有抑制呼吸中枢的副作用。1929年开始，对吗啡进行结构改造(gizo)，并研究其构效关系。吗啡分子中有一些可被修饰的部位，主要表现在：3，6位醇羟基，7、8位间的双键，17位N的取代基。,第四十四页，共一百一十五页。,以吗啡(ma fi)或蒂巴因为原料，合成了一系列衍生物。第一部分：3，6，17位的结构改造 吗啡3位酚羟基被酰化或烷基化通常导致镇痛活性降低。例如，可待因(Codeine)镇痛活性是吗啡的16，成瘾性小，临床主要用于镇咳。乙基吗啡(Ethylmorphine，狄奥宁，Dionine)镇痛作用约 为吗啡的110，只作为镇咳药
13、。,第四十五页，共一百一十五页。,第四十六页，共一百一十五页。,第四十七页，共一百一十五页。,吗啡17位氮原子(yunz)上的甲基被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3个至5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，如烯丙吗啡(Nalorphine)。在Nalorphine的基础上，6位成酮、14位加羟基，成纳洛酮(Naloxone)、是阿片受体专一性拮抗剂。,第四十八页，共一百一十五页。,第四十九页，共一百一十五页。,第五十页，共一百一十五页。,拮抗剂可以逆转阿片(pin)样激动剂的药理作用，烯丙吗啡(Nalorphine)，纳洛酮(Naloxone)等，临床用于解救吗啡等阿片样镇痛药物中毒，解除
14、呼吸抑制而使血压上升。纳洛酮系纯拮抗剂，对所有受体亚型均拮抗，被广泛应用。其C14位-OH对拮抗活性是必需的。,第五十一页，共一百一十五页。,吗啡6位醇羟基酰化使镇痛(zhn tn)作用和成瘾性平行增加，吗啡分子中两个羟基的二酯化物是二醋吗啡(Di-amorphine，海洛因，Heroin)，虽然镇痛(zhn tn)作用是吗啡的510倍，但更易成瘾而被定为毒品。,第五十二页，共一百一十五页。,第五十三页，共一百一十五页。,海洛因(Heroin)由于双酯化后脂溶性增加，更易通过血脑屏障而进入中枢，其镇痛作用强于吗啡，但快感更强，危害极大，临床“禁用”，是危害人类(rnli)的毒品之王。,第五十四
15、页，共一百一十五页。,第二部分：C环的改造(3)吗啡结构C环改造，往往可增强(zngqing)活性，如将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮，称为氢吗啡酮(Hydromorphone)，镇痛作用为吗啡的3-5倍。,第五十五页，共一百一十五页。,第五十六页，共一百一十五页。,第五十七页，共一百一十五页。,第五十八页，共一百一十五页。,将氢吗啡酮的3位羟基(qingj)甲基化得到氢可酮(Hydrocodone)，,第五十九页，共一百一十五页。,在氢吗啡(ma fi)酮分子中14位 引入羟基得到羟吗啡(ma fi)酮(Oxymorphone)，镇痛作用强于吗啡(ma fi)10倍，但成瘾性更高。
16、,第六十页，共一百一十五页。,(4)当吗啡(ma fi)6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环），镇痛作用极大地增强。如埃托啡(Etorphine)，动物实验镇痛作用为吗啡的100010000倍，临床实验约为200倍。主要用作研究阿片受体的工具药物。,第六十一页，共一百一十五页。,第六十二页，共一百一十五页。,埃托啡的氢化物称为(chn wi)二氢埃托啡(Dihydroetorphine)，镇痛作用强于埃托啡，其戒断症状及精神依赖性均明显轻于吗啡。但在临床使用中发现有较强的精神依赖性，耐受性形成很快，成瘾性也很强，1992年已开始按麻醉药品管理。,第六十三页，共一百一十五页。,第六十四页，共一百一十五页。,受体与药物阿片受体可分成(fn chn)-(mu-),-(kappa-)，-(delta-)三种亚型,它们都存在于人的脑部和脊髓组织中。吗啡是三种受体亚型的激动剂，作用依次减弱。,第六十五页，共一百一十五页。,-受体激动剂主要是镇痛(zhn tn)和镇静，副作用较轻,此类药物是镇痛(zhn tn)药的最佳选择，安全性高，吗啡却对该受体只有微弱作用。-受体激动剂副作用很多，很
