1、1,20世纪(shj)60年代初，德、英、加、日、澳、巴西等17国妇女陆续报道；1962年5月-1963年3月，西德就有5500名“海豹儿”出生，还有很多孕妇出现流产、早产和死产；海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000多例，在西德大约有8000多例，英国大约有8000多例，全世界接近2万人！,第一页，共五十三页。,2,孕激素事件 黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产(li chn)等妇科疾病的常用药物；1950年美霍普金斯大学医院发现许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。,回顾(hug)国内外
2、严重事件,第二页，共五十三页。,3,药物性耳聋事件 20世纪90年代统计，我国由于药物致聋儿童达100万人，并每年以2-4万增加；原因主要是抗生素致聋，氨基(nj)糖苷类占80%，红霉素，万古霉素、多粘菌素、呋塞米等可发生耳毒性。,回顾(hug)国内外严重事件,第三页，共五十三页。,4,孕妇妊娠期间 90%的至少服用过 1种药；40%的至少服用过 10种药；平均每人用过8种药；经医师开处方的用药仅占 20%；60年代之前，人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障，是胎儿的天然保护神，因此对妊娠期用药并没有特殊(tsh)的考虑。,第四页，共五十三页。,5,不了解药物(yow)对孕妇及胎儿的不良影响“滥用
3、”药物(yow)。知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用“恐惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化，殃及母儿。,目前(mqin)孕妇用药存在两种不良倾向,第五页，共五十三页。,6,合理(hl)用药的目的,就在于充分发挥药物的治疗作用，同时又要尽量减少其不良反应。妊娠期是一个(y)比较特殊的时期，这个时期的用药不仅仅要考虑到孕妇本身的健康，同时还要考虑到胎儿的用药安全。,第六页，共五十三页。,7,妊娠期合理(hl)用药,应充分了解妊娠期的药代动力学特点；应考虑到药物对母体和胎儿的不良反应，尤其应充分注意到药物的致畸性；应充分考虑到孕妇用药后，药物可经胎盘(tipn)转运对胎儿和新生儿发
4、挥药理作用；在制定给药方案时应重视妊娠期特点，适时适量地用药；正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无损害而又对孕妇所患疾病最有效的药物。,第七页，共五十三页。,8,教学(jio xu)目的：,掌握(zhngw)：妊娠期用药的特点和原则。熟悉：妊娠期、分娩期和哺乳期的常用药物。了解：妊娠期的药代动力学特点和胎儿药代动力学特点。,第八页，共五十三页。,9,妊娠期药代动力学特点妊娠期药物的转运妊娠期合理用药原则(yunz)妊娠期常用药物,本讲主要(zhyo)介绍,第九页，共五十三页。,10,一、妊娠期药代动力学特点(tdin),第十页，共五十三页。,11,妊娠早期常有“早孕反应”，孕妇呕吐频繁孕妇胃酸分泌减
5、少，胃肠平滑肌张力减退孕激素影响胃肠系统(xtng)张力及活动力减弱,1、药物(yow)的吸收,妊娠期口服(kuf)给药吸收差,第十一页，共五十三页。,12,2.药物(yow)的分布,妊娠期孕妇血容量增加（约增加35%-50%），血液稀释一般讲孕妇的血药浓度低于非妊娠(rnshn)妇女,妊娠期药物分布(fnb)容积高,第十二页，共五十三页。,13,3.药物(yow)与蛋白结合,妊娠期白蛋白浓度减少；蛋白结合部位被内分泌素等物质所占据；未结合(jih)的药物易于转运至各房室，使分布容积增大。,妊娠期非结合(jih)型药物多,第十三页，共五十三页。,14,体外实验(shyn)表明，妊娠期药物非结合
6、型增加的常用药物有：,地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、利多卡因、哌替啶、地塞米松(d si m sn)、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑等,第十四页，共五十三页。,15,4.药物(yow)的代谢,肝微粒体P450酶系统酶活性降低高雌激素水平的影响(yngxing)，使胆汁郁积,妊娠期肝脏(gnzng)代谢速度慢,第十五页，共五十三页。,16,5.药物(yow)的排泄,妊娠期心搏出量增加，肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50，使某些药物排出(pi ch)量增多。如尿素、肌配、氨基酸、葡萄糖、水溶性维生素排出量增多，尿中含量较高。,妊娠期肾血浆(xujing)清除率快,第十六页，共五十三页。,17,晚期妊
7、娠和妊娠高血压症孕妇肾血流量减少，肾功能受影响，药物排泄(pixi)减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。哺乳期乳汁也是药物排泄的途径，由于乳汁pH 值比血浆略低，碱性药物可自乳汁排泄，从而对乳儿产生一定影响。,第十七页，共五十三页。,18,口服给药吸收差药物(yow)分布容积高非结合型药物多肝脏代谢速度慢肾血浆清除率快,第十八页，共五十三页。,19,药物(yow)的囊胚转运,二、妊娠期药物(yow)的转运,药物的胎盘(tipn)转运,第十九页，共五十三页。,20,胎盘形成前，药物多半通过简单(jindn)扩散渗入输卵管和宫腔扩散进入受精卵药物对囊胚的影响：“全”或“无”,药物(yow)的囊胚转运
8、,第二十页，共五十三页。,21,简单扩散(kusn)：高浓度低浓度易化扩散：借用载体从高浓度低浓度主动转运：低浓度高浓度特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用,药物的胎盘(tipn)转运,（氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等）,第二十一页，共五十三页。,22,影响药物胎盘转运(zhun yn)的因素,药物的脂溶性：脂溶性高易扩散药物分子的大小：MW 250-500，易过胎盘 MW 700-1000，通过较慢 MW 1000难过胎盘药物的离解程度：离解程度低易扩散与蛋白的结合力：蛋白结合力低易扩散胎盘血流量：合并糖尿病、心脏病、妊高症常破坏胎盘屏障(pngzhng)，使通透性增高,第二十二页，共五十三页。,2
9、3,三、妊娠期合理(hl)用药问题,首先应考虑用药时妊娠所处的阶段(jidun)其次考虑药物的剂量、用药时间的长短还应考虑药物的毒性、物理化学特性,第二十三页，共五十三页。,24,胚胎(piti)发育的过程,第二十四页，共五十三页。,25,从受精到胎儿产出分成三阶段：囊胚期：受精后前2周，囊胚分裂阶段，细胞尚未进一步定向分化胚胎期：第3-12周，CNS分化；头和脊柱、肌肉前体、肢芽出现；眼、下肢等分化胎儿期：第12-38周，器官分化趋完善，许多已分化完成(wn chng)且渐成熟,胚胎发育(fy)的阶段,第二十五页，共五十三页。,26,问 题,哪个妊娠(rnshn)阶段的用药最应引起重视？,第
10、二十六页，共五十三页。,27,致畸的阶段(jidun),囊胚期（胚胎发生期）：如少量细胞受损害，可由细胞分裂补偿；如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡胚胎期（器官形成期）：受害因素最敏感，器官发育受影响胎儿期：一般不引起畸胎(j ti)，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）,不会(b hu)出现致畸现象,最易出现畸胎,第二十七页，共五十三页。,28,妊娠(rnshn)早期（12W内）用药,受孕后前2周：如受到药物损害(snhi)严重，可造成极早期的流产受孕后3-12周：用药可能导致某些系统和器官畸形妊娠12周内是药物 致畸最敏感的时期 用药应特别慎重,第二十八页，共五十三页。,29,致畸物
11、质(wzh)的定义,当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功能(gngnng)损害，这种物质称为致畸物质,第二十九页，共五十三页。,30,用药(yn yo)与致畸的关系,畸形主要(zhyo)发生在器官形成期 对尚未分化完全的器官影响明显神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌,第三十页，共五十三页。,31,药物对胎儿毒性(d xn)的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度三、受药物暴露的时间四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态五、母
12、亲胎儿的个体基本遗传结构的影响(yngxing)六、同时受其它化学药物的影响,第三十一页，共五十三页。,32,经临床实践证明(zhngmng)有致畸作用的药物,乙醇抗肿瘤药物：如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、溶癌灵等抗生素：青霉胺、四环素、氯霉素性激素：乙烯雌酚、氯米芬其他(qt)：NO、锂制剂、汞制剂、三甲双酮、苯妥英钠、沙立度胺及香豆素类早孕期应列为禁忌应用,（2g/kg/d，畸形(jxng)率发生增加2-3倍）,第三十二页，共五十三页。,33,药物对胎儿(ti r)危害的分类标准,美国FDA根据动物实验、临床实践及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五
13、类A类：此类药物在动物实验和临床观察均未见对胎儿有危害，如多种维生素但如不遵照医嘱、自行加大剂量等不规范(gufn)用药仍然是十分危险的！,第三十三页，共五十三页。,34,B类：动物研究未证明对胎儿有危险，但孕妇中无充分研究。动物实验(shyn)发现有某些损害，但孕妇中未对照研究。如青霉素、阿莫西林，氨苄西林，头孢类、红霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韦，胰岛素，扑热息痛、非诺洛芬、布洛芬、法莫替丁等均属于此类,第三十四页，共五十三页。,35,C类：资料极少或缺乏，新药一般被列在此类；经动物实验证实对胎儿有一定致畸作用，但在人类无对照试验。如阿司匹林、氢化可的松、雷米封、利福平、庆大霉素
14、，硝苯地平，茶碱，制霉菌素，氧氟沙星，诺氟沙星等此类药物仅在治疗需要(xyo)大于危害的情况下应用（谨慎使用）,第三十五页，共五十三页。,36,D类：临床有资料表明对胎儿危害，但如对治疗孕妇有确实疗效，又无替代药物时，如患严重疾病(jbng)或受到死亡威胁急需用药时，可考虑应用，但应及早向病人说明。如抗惊厥药苯妥英钠、卡马西平，抗生素(卡那霉素、链霉素、四环素、磺胺类)，激素类(可的松、雌二醇）等,第三十六页，共五十三页。,37,X类：已明确对人或动物均有严重危害性，而且害大于利，禁用(jn yn)于妊娠或计划妊娠者抗癌药，激素类(乙烯雌酚)，镇静药(羟基安定和乙醇)，止吐药（沙丁胺醇）等,第
15、三十七页，共五十三页。,38,孕妇(ynf)能否服用,第三十八页，共五十三页。,39,2、中期和晚期(wnq)妊娠用药问题,妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可能(knng)减少但可致生理功能缺陷或发育迟缓,第三十九页，共五十三页。,40,牙、神经系统和女性生殖道系统还在继续分化发育，四环素在妊娠24周后用药(yn yo)可使胎儿乳齿呈黄褐色药物的不良影响主要表现在上述各系统、各器官发育迟缓和功能异常，根据用药适应证权衡利弊做出选择,第四十页，共五十三页。,41,3、妊娠期用药(yn yo)原则,单用有效的避免联合用药有疗效肯定(kndng)的老药避免用尚难确定对胎儿有不良影响的新药小剂量有效的避免
16、用大剂量早孕期间避免使用C类、D类药物若病情急需，要应用肯定对胎儿有危害的药物，则应先终止妊娠再用药,第四十一页，共五十三页。,42,尽量采用(ciyng)一些对于药物代谢有清楚说明的药物 使用已证明对灵长动物胚胎无害的药物应清楚了解妊娠周数，一般用药最好在妊娠是四个月以后开始用药需有明确指征，如需用可能对胎儿有影响的药物时，要权衡利弊后再给药,第四十二页，共五十三页。,43,四、妊娠期常用(chn yn)药物,抗感染药物(yow)强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,第四十三页，共五十三页。,44,1.抗感染药,（1）抗生素大部分属A、B类，一般对胚胎胎儿危害性小青霉素、氨苄、阿莫西林较安全 哌拉西林、美洛西林等没有确切临床证据头孢菌素研究表明，头孢克洛、头孢氨苄，头孢拉定可能(knng)增加畸形发生，其它头孢菌素无此结论,第四十四页，共五十三页。,45,以下抗生素须引起(ynq)足够重视氨基糖苷类：耳毒性氯霉素：灰婴综合症四环素：牙齿色素沉着、骨骼发育迟缓磺胺类：核黄疸呋喃妥因可能导致溶血这些药物妊娠期不宜使用,第四十五页，
