1、第一章新药研究与开发(kif)概论,郑州大学 李雯,第一页，共八十五页。,第一节 新药研究(ynji)与开发的过程和方法 分为研究阶段和开发阶段：研究阶段强调学术和技术意义；开发阶段则强调市场价值和经济意义。新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称为新化学实体（New Chemical Entities,NCE）,并通过研究，使其尽可能成为上市药物；新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。,第二页，共八十五页。,第三页，共八十五页。,第四页，共八十五页。,2023年6月27日星期二,5,Fail early Strategy?!,第五页，共八十五页。,1、安妥
2、(n tu)沙星：是由我国科学家自主创制的第一个氟喹诺酮新药。2、普瑞巴林：新型钙离子通道调节剂。癫痫治疗药中最有希望的一个药物，也可以用于治疗疼痛和焦虑如带状疱疹后遗神经痛。,新药开发(kif)实例,左氧氟沙星为H,第六页，共八十五页。,盐酸(yn sun)安妥沙星2009年05月31日中科院宣布，由中科院上海药物所自主研发的第一个具有自主知识产权（专利号为ZL97106728.7）的国家一类氟喹诺酮类抗菌新药盐酸安妥沙星，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。这表明中国新药研发取得重大突破，中国百姓可以用上疗效更好、安全性更高、价钱更便宜的国产抗菌药。,第七页，共八十五页。,第八页，共
3、八十五页。,中科院上海药物所科学家从1993年开始对氟喹诺酮类抗菌药物合成方法学、构效关系、成药性等开展了深入系统的研究工作。1997年，上海药物所申请了盐酸安妥沙星及其系列化合物的专利。2000年获得中国专利局授权的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。2003年12月，盐酸安妥沙星及其片剂获得SFDA新药(xn yo)临床研究批件。2004年6月完成I期临床研究。2006年11月完成II、III期临床研究后向SFDA申请新药证书和药品批准文号。,第九页，共八十五页。,I期临床研究证明，盐酸安妥沙星具有优异的药物代谢性质，与最新的第四代氟喹诺酮药物相比，它的口服剂量最低，蛋白(dnbi)结合
4、率最低，半衰期最长，达20小时，每天只需服用1次，是真正意义上的长效喹诺酮类抗菌药物。II/III期临床（943例病人参加）实验证明，盐酸安妥沙星治疗呼吸道、泌尿道和皮肤软组织等三大系统细菌感染性疾病，疗效确切，不良反应少，总有效率超过95%。相同的疗程，相同的疗效,本品用药总量仅需1600毫克，比左旋氧氟沙星用药总量2800毫克减少1200毫克，表现出更高的疗效和更高的安全性。盐酸安妥沙星是由我国科学家自主创制的第一个氟喹诺酮新药，是中国科学院实施知识创新工程和国家实施“重大新药创制”重大科技专项取得的一项重要成果。该药的成功研制将产生显著的经济效益和社会效益，同时将进一步增强和促进我国具有
5、自主知识产权创新药物的研发，加快提升我国药物自主创新能力。,第十页，共八十五页。,普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S-型异构体，是GABA的三位异丁基取代(qdi)物。辉瑞（Pfizer）公司于2003年3月项欧洲提出上市申请并获批准。普瑞巴林外消旋体首次于1989年合成，并在1991年申请了化合物专利WO9209560。,第十一页，共八十五页。,第十二页，共八十五页。,一、新药发现的过程通常新药的发现分为四个主要阶段(jidun)：（一）靶分子的确定和选择受体和酶。,第十三页，共八十五页。,（二）靶分子的优化对靶分子的结构及其配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能(gng
6、nng)等进行的研究。,盐酸(yn sun)艾司洛尔,第十四页，共八十五页。,（三）先导(xindo)化合物的发现对靶分子有较高的亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。,第十五页，共八十五页。,先导化合物(Lead compound,又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供(tgng)了可供改造的线索。,第十六页，共八十五页。,（四）先导化合物的优化生物(shngw)利用度、化学稳定性以及代谢的稳定性。,第十七页，共八十五页。,二、新药的开发阶段是居于新
7、药的发现研究和市场化之间的重要过程。这一阶段主要分为两个(lin)部分：前期开发和后期开发。前期开发药物制备工艺和剂型工艺研究、临床前药理学和药效学研究、亚急性毒性研究、长期毒性研究、特殊毒理学研究、“三致”试验研究、有选择的I期临床研究和早期的II期临床研究。,第十八页，共八十五页。,后期开发长期稳定性研究、最终剂型的确立、后期的的II期临床研究、III期临床研究、新药报批资料(zlio)整理、新药申报和评价、新药上市后的再评价。,水浴(shu y)式安瓿（口服液）检漏灭菌柜,第十九页，共八十五页。,新药(xn yo)的临床试验临床试验分为、期。期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验
8、。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例：20-30例,第二十页，共八十五页。,期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计(shj)和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计(shj)可以根据具体的研究目的，采用多种形式。要求：盲法对照试验；病例：100例,第二十一页，共八十五页。,期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。要求：具有足够(zgu)样本数的盲法对照试验；病例：300
9、例。,第二十二页，共八十五页。,期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛(gungfn)的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。病例：2000例,第二十三页，共八十五页。,申报新药(xn yo)证书和生产批文 在期临床试验后，肯定新药的疗效、疗程、用法、用量、剂型、适应证以及毒副作用等。然后报请国家SFDA审核同意后发新药证书和生产批文，进行试生产。,第二十四页，共八十五页。,补充(bchng)资料,第二十五页，共八十五页。,第二十六页，共八十五页。,第二十七页，共八十五页。,十一五“重大(zhngd)新药
10、创制”科技重大(zhngd)专项回顾,Product,“十一五”（20082010年）：,2020年）“重大(zhngd)新药创制”与“传染病防治”2个专项的政府总投入320-350亿元,第二十八页，共八十五页。,创新药物研究(ynji)开发的春天,申报870多个(du)，资助195个,申报1500多个(du)，资助448个,中国新药研究的黄金时期”来临了！,第二十九页，共八十五页。,创新药物研究开发的春天(chntin)“十一五”创新药物的目标,华盛顿邮报2010年6月28日发表(fbio)的中国挑战科学极限甚或道德极限一文时报道：“2008年，中国科技部门要求科研人员在两年时间内研制出30
11、种临床实验性药物，但申请项目资金的时限只有5天。而且，1949年以来，中国只研发了一种获得国际认可的药品：治疗疟疾的青蒿素”。,第三十页，共八十五页。,加强研究院所和高校在新药创制中的作用和地位推动(tu dng)企业成为新药创制的主体强调原创新药的研发，推进从仿制到创制的步伐突破关键技术和搭建技术平台：提高现有重大品种的竞争能力 提高新药创制的能力,“重大新药(xn yo)创制”科技重大专项的意义：,第三十一页，共八十五页。,1 有一大批原创性新药将会在国内诞生，并会有若干个走进国际舞台2 在这些原创性新药中，估计很难出现“重磅炸弹(zhdn)”药物3 是将我国从制药大国走向制药强国的“助推
12、器”,通过“重大新药创制”科技重大专项的实施（2020年），我们(w men)有理由相信：,第三十二页，共八十五页。,十二五“重大新药(xn yo)创制”重大科技专项展望,总体目标“十二五”期间，专项将更加体现国家意志和党中央、国务院重大战略安排，健全国家药物创新体系，大幅提高医药科技(kj)创新能力，加速我国医药科技(kj)由仿制向创新的根本性转变的进程，使我国成为药物后期研发的强国；加速大型骨干企业和品牌产品的培育，大幅度提高医药产业的国际竞争力，推动我国由医药打过向医药强国的转变。,第三十三页，共八十五页。,江苏恒瑞医药股份(gfn)有限公司,第三十四页，共八十五页。,第三十五页，共八十
13、五页。,第三十六页，共八十五页。,第三十七页，共八十五页。,第三十八页，共八十五页。,第三十九页，共八十五页。,第四十页，共八十五页。,第四十一页，共八十五页。,第四十二页，共八十五页。,第四十三页，共八十五页。,第四十四页，共八十五页。,第四十五页，共八十五页。,第四十六页，共八十五页。,第四十七页，共八十五页。,艾瑞昔布,第四十八页，共八十五页。,第四十九页，共八十五页。,第五十页，共八十五页。,第五十一页，共八十五页。,第五十二页，共八十五页。,第五十三页，共八十五页。,第五十四页，共八十五页。,第五十五页，共八十五页。,第五十六页，共八十五页。,第五十七页，共八十五页。,第五十八页，共
14、八十五页。,第五十九页，共八十五页。,第六十页，共八十五页。,第六十一页，共八十五页。,第六十二页，共八十五页。,第六十三页，共八十五页。,第六十四页，共八十五页。,第六十五页，共八十五页。,第六十六页，共八十五页。,第六十七页，共八十五页。,第六十八页，共八十五页。,第六十九页，共八十五页。,第七十页，共八十五页。,第二节 药物合成(hchng)研究和质量标准,第七十一页，共八十五页。,一、药物合成与工艺研究新药发现初期：合成化合物供药理筛选临床前和临床阶段：提供实验用样品(yngpn)，必须进行工艺研究和工艺优化,第七十二页，共八十五页。,二、药品质量和质量标准1、药物的疗效和毒副作用药物
15、的内在质量2、药物的纯度(chnd)药物的外在质量包含含量和杂质质量标准：药典,第七十三页，共八十五页。,为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做的规定，称为药品质量标准。药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准，未收入(shur)药典的药品以行业标准为准，未收入(shur)行业标准的以地方标准为准。无法定标准和达不到法定标准的药品不准生产、销售和使用。,第七十四页，共八十五页。,三、我国新药的分类
16、(fn li)和管理要求中华人民共和国药品管理法,第七十五页，共八十五页。,药品注册管理(gunl)的必要性1930s，美国，磺胺酏剂事件，107人死亡1950s，四环素广普抗菌口服药造成“四环素牙”1956年1961年，thalidomine事件，欧美、日本等国出生万余“海豹胎”婴儿197080s年代，链霉素、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾1990s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤,第七十六页，共八十五页。,年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。由于服用该药物而诞生了 多名这种形状如海豹一样(yyng)的可怜的婴儿。,第七十七页，共八十五页。,反应(fnyng)停事件的受害者短肢畸形,第七十八页，共八十五页。,四、新药研究和开发中的其他问题知识产权和专利(zhunl)药物的命名商品名通用名,第七十九页，共八十五页。,国际非专有药名（international non-proprietary names fo
