1、第32章人工合成(rn n h chn)抗菌药,井冈山大学医学院药理学教研室授课(shuk)教师 周细根,第一页，共六十二页。,抗生素和合成(hchng)抗菌药,抗生素:某些微生物产生的代谢产物或其人工半合成衍生物,具有抑制或杀灭其它微生物 作用。合成抗菌药：完全(wnqun)由人工合成的具有抑制或杀灭微生物作用的药物。,第二页，共六十二页。,合成(hchng)抗菌药,喹诺酮类 磺胺类与甲氧苄啶类 硝基(xio j)呋喃类 硝基(xio j)咪唑类,第三页，共六十二页。,第1节喹诺酮类,第四页，共六十二页。,喹诺酮类(Quinolones),第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸，已
2、淘汰（1974）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：曲伐沙星（1997）注：第三、四代喹诺酮类分子结构(fn z ji u)中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类,第五页，共六十二页。,氟喹诺酮类药物的品种(pnzhng),G-菌为主,G-菌G+菌,G-菌G+菌厌氧菌,12种,4种,名称(mngchng)英文名 抗菌谱,上市(shng sh)上市(shng sh)国家 时间,注：按国际非专用药名（INN）命名原则，氟喹诺酮类均采用“oxacin”定名，我国音译为“沙星”。,第六页，共六十二页。,【抗菌作用(zuyng)】,抗菌谱：广谱、杀菌剂 对需氧及厌氧菌均有杀菌作用 G-菌，包括(boku)铜绿
3、假单胞菌 G+菌，包括耐药金葡菌 结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌 弯曲菌,第七页，共六十二页。,需氧菌,厌氧菌,G+球,G+杆,G-球,G-杆,葡萄球菌(p to qi jn)属：金黄色、表皮、腐生葡萄球菌(p to qi jn)链球菌属：肺炎球菌 丹毒、猩红热,1白喉杆菌(gnjn)；2炭疽杆菌(gnjn),奈瑟氏菌属：1淋球菌；2脑膜炎双球菌；3卡他莫拉菌,除常见(chn jin)的两种G+杆外，其余杆菌多为G-杆,如伤寒、鼠疫、痢疾、流感、绿脓、大肠杆菌等,1破伤风杆菌；2产气夹膜杆菌；3肉毒杆菌；4艰难杆菌；5放线菌,第八页，共六十二页。,【抗菌机制(jzh)】,抑制细菌DNA螺旋酶
4、II和IV 抑制DNA螺旋酶的A亚单位功能 DNA超螺旋结构不能封口 细菌DNA单链断裂 细菌死亡 意义：选择性抑制细菌DNA螺旋酶，对人体拓扑异构酶影响小，故一般(ybn)毒性小,第九页，共六十二页。,喹诺酮类抗菌机制(jzh)示意图,高度(god)卷紧的DNA,松散(sngsn)的DNA,染色体实际长度,负超螺旋下的长度,DNA螺旋酶,喹诺酮类,第十页，共六十二页。,第十一页，共六十二页。,第十二页，共六十二页。,【抗菌机制(jzh)】,改变细胞壁糖肽的构成 糖肽降解 菌体裂解诱导(yudo)DNA的SOS修复 DNA错误复制 基因突变,第十三页，共六十二页。,第十四页，共六十二页。,【耐
5、药机制(jzh)】,细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入(jnr)细菌胞体内或耐药菌外排药物低浓度耐药细菌DNA螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变高浓度耐药,第十五页，共六十二页。,【临床(ln chun)应用】,临床(ln chun)应用广泛呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿 假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G+球菌等较弱泌尿生殖系感染胃肠感染骨、关节、软组织感染耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染,第十六页，共六十二页。,【不良反应】,不良反应少，发生率平均约为5%胃肠反应中枢神经系统反应：头痛、失眠、眩晕等，并可诱发或加重(jizhng)精神疾病及癫痫（多见于大量用药、有中枢神经系统疾病或
6、癫痫病史者、与非甾体抗炎药合用者）环丙沙星依诺沙星培氟沙星 机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合 防范：精神病或癫痫病史者禁用，VitB1、B12可部分对抗,第十七页，共六十二页。,【不良反应】,皮肤反应及光敏反应 表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱 防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星软骨损害 表现：关节痛，关节炎 机制：可损害幼年动物(dngw)关节软骨 防范：孕妇和14岁以下儿童禁用,第十八页，共六十二页。,吡哌酸（pipemidic acid）,第二代喹诺酮类对大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有较强的抑制作用用于G-杆菌所致泌尿
7、道、肠道、胆道感染及中耳炎、鼻窦炎、前列腺炎等口服(kuf)吸收差，不良反应较多,第十九页，共六十二页。,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）,食物影响其吸收，空腹比饭后服药血药浓度高2-3倍抗菌谱广，作用强。对G-菌（包括铜绿(tngl)假单孢菌及淋病奈氏菌）和G+菌（包括耐药金葡萄菌）都有较强的杀灭作用主要用于泌尿道、肠道、呼吸道感染及淋病等,第二十页，共六十二页。,氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）,第三代喹诺酮类抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高用于下呼吸道感染(gnrn)，耐药伤寒
8、、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染(gnrn)；难治性结核病,第二十一页，共六十二页。,左氧氟沙星（levofloxacin，利氧沙星）,本品是氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，口服生物利用度高，水溶性增强，抗菌活性高（对耐甲氧西林的葡萄球菌、链球菌及肠球菌的抗菌活性强于环丙沙星），可用于各种(zhn)急慢性感染、难治性感染，不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的。,第二十二页，共六十二页。,依诺沙星(Enoxacin，氟啶酸）,抗菌作用略强于诺氟沙星主要(zhyo)用于治疗淋病及呼吸道、泌尿道感染等,第二十三页，共六十二页。,培氟沙星（Pefloxacin，甲氟哌酸）,抗
9、菌谱与诺氟沙星相似，但作用(zuyng)较弱适用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、脑膜炎、骨关节炎及泌尿道、呼吸道、消化道感染,第二十四页，共六十二页。,第三代喹诺酮类抗菌谱最广，体外抑菌活性是喹诺酮类药物中最强（广谱、高效）对G-菌作用强，对耐药金葡菌、表葡菌，铜绿假单胞菌，淋球菌及流感杆菌、结核杆菌(ji h n jn)抗菌作用良好，对多数厌氧菌无效对氨基苷类、第三代头孢菌素耐药G+及G-菌仍敏感,环丙沙星（ciprofloxacin，悉复兴(fxng)）,第二十五页，共六十二页。,洛美沙星（Lomefloxacin）,口服吸收好，生物利用度约98%，主要原形肾排泄(pixi)抗菌谱广，对G
10、+菌（包括耐甲氧西林的葡萄球菌、链球菌及肠球菌）的抗菌活性与氧氟沙星相似，对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星相似，对厌氧菌的抗菌活性不如氧氟沙星用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、肠道、骨及皮肤软组织感染不良反应以光敏反应常见,第二十六页，共六十二页。,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,口服吸收好，生物利用度近100%，主要原形肾排泄具有广谱、高效、长效的特点，体内(t ni)抗菌活性强于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星，半衰期长用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、外科及艾滋病人的细菌感染不良反应较多见，主要是关节损伤、胃肠道反应和神经系统反应,第二十七页，共六十二页。,第三代喹诺酮类对G+球菌，耐药
11、金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌抗菌活性增强，对耐药结核杆菌有效，对各种厌氧菌作用强于其他氟喹诺酮类组织浓度(nngd)高，半衰期长（17.6 h）用于敏感菌、厌氧菌、支原体及衣原体感染，耐药结核病,司帕沙星（sparfloxacin）,第二十八页，共六十二页。,曲伐沙星（trovafloxacin）,第四代喹诺酮类，对G-球菌(qijn)和厌氧菌抗菌活性明显增强，是喹诺酮类中抗耐青霉素肺炎球菌，化脓性链球菌、粪肠球菌活性最高,第二十九页，共六十二页。,【药物(yow)相互作用】,抑制茶碱、咖啡因、多柔比星、呋喃妥因、口服抗凝药肝中代谢，也可增加非甾体抗炎药的中枢毒性反应，避免合用与氨基苷类抗生素合
12、用会加重肾毒性与抗酸药、抗胆碱药、H2受体阻滞药合用，可降低胃液酸度，减少(jinsho)喹诺酮类吸收，应避免同服氯霉素和利福平可使本类药物的作用降低主要经肾排泄，肾功能减退时，应调整剂量,第三十页，共六十二页。,第二节磺 胺 类与甲氧苄啶类,第三十一页，共六十二页。,临床评价第一个用于人体(rnt)的抗菌药抑菌剂，耐药菌株增多，不良反应较多对流脑、鼠疫等感染性疾病具有独特的疗效可人工合成，价廉，性质稳定，使用方便 二线用药,一、磺胺类,第三十二页，共六十二页。,分 类,根据口服(kuf)吸收难易及应用不同，分为三类用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收 根据t1/2长短分为三类：短效类（24 h
13、）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）磺胺间甲氧嘧啶（SMM）磺胺多辛（SDM，周效磺胺）,第三十三页，共六十二页。,用于肠道感染的磺胺药：口服(kuf)吸收少,第三十四页，共六十二页。,外用磺胺药磺胺米隆：对多种G+和G-菌有抗菌作用，尤对铜绿假单胞菌作用较强，且不受脓液，坏死组织及对氨苯甲酸等影响，用于烧伤及大面积创伤磺胺嘧啶银（SD-Ag）：对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，并具收敛作用，既控制创面感染，又能促进创面干燥、结痂及早期愈合(yh)磺胺醋酰钠：对眼科细菌感染及沙眼衣原体抗菌作用较强，用于沙眼、结膜炎、角膜炎等,第三十五页，共六十二页。,【抗菌作用(zuyng)】,抗菌谱广，对多数致病菌均
14、有抑制作用对化脓性链球菌、脑膜炎奈氏菌、肺炎链球菌、痢疾志贺菌较敏感对金黄色葡萄球菌、鼠疯耶尔森菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、沙眼(shyn)衣原体也有效磺胺甲噁唑对伤寒沙门菌，磺胺嘧啶银对铜绿假单孢菌也有较强抑制作用,第三十六页，共六十二页。,抗菌机制(jzh),氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似 竞争性地与FH2合成酶结合(jih)抑制FH2合成 抑制核酸合成 抑制细菌生长繁殖,第三十七页，共六十二页。,二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABA,FH2合成酶,FH2,FH2还原酶,FH4,磺胺类,一碳单位(dnwi),嘌呤(piolng)嘧啶,核酸(h sun),第三十八页，共六十二页。,第
15、三十九页，共六十二页。,二氢蝶啶+,P,谷氨酸,PABA+,G,P,PABA,PABA,G,二氢叶酸（FH2),FH2,PPABAG,P,S,G,P,P,S,G,G,S,正常(zhngchng)FH2合成,FH2合成(hchng)受阻,FH2合成酶,FH2合成酶,FH2合成(hchng),无合成,第四十页，共六十二页。,耐药机制(jzh),细菌PABA产生(chnshng)增加，削弱磺胺竞争性细菌FH2合成酶改变，亲和力下降细菌灭活药物能力增强细菌代谢途径改变细胞膜或胞壁对药物通透性降低,第四十一页，共六十二页。,临床(ln chun)应用,全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺(hun n)嘧
16、啶（SD），鼠疫，痢疾肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染,第四十二页，共六十二页。,不良反应,肾脏损害表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见(chn jin)机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成 结晶，损害肾脏预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水血液系统损害表现：红细胞、粒细胞、血小板减少机制：抑制造血系统FH4合成预防：查血常规；及时停药，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用,第四十三页，共六十二页。,不良反应,核黄疸症表现：新生儿致死性脑核黄疸症机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离 胆红素增多，进入脑中胆红素增多预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用肝损害表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高预防：肝功能不全者禁用过敏反应：皮疹(pzhn)，血管神经性水肿,第四十四页，共六十二页。,磺胺(hun n)嘧啶（sulfadiazine,SD）,中效磺胺类对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选(shu xun)药 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病 用于艾滋病患者奴卡菌感染肾
