1、抗癫痫药,Antiepileptics,第一页，共九十一页。,癫痫是一种常见的发作性神经症状,机理尚不清楚,一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高，反复发生阵发性放电而引起的脑功能(gngnng)异常。该类疾病常具有突发性、暂时性和反复发作的特点。按照国际癫痫发作分类法，主要分为按照国际癫痫发作分类法，主要分为大发作、小发作、精神运动性发作等,第二页，共九十一页。,抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现。其一是防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。其二是提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散，防止癫痫发作(fzu)。理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高度有效，用药后起效快、持效长、不
2、复发，且在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇静或其它中枢神经系统的毒副作用。,第三页，共九十一页。,一、巴比妥类及其同型物,（Barbiturates and Their Derivatives）,第四页，共九十一页。,苯巴比妥（Phenobarbiral）是最早用于抗癫痫的有机合成药，目前仍广泛用于临床，为癫痫大发作及局限性发作的重要药物(yow)。其作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递，导致神经细胞兴奋性降低，也增加运动皮质的电刺激阈值，因而提高了发作的阈值。,第五页，共九十一页。,将苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍生物扑米酮（Primidone），对癫痫大发作和精神
3、运动性癫痫都有较好作用,对局部性或皮质(pzh)性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定效用；对巴比妥类成习惯的患者,可用扑米酮代替。,第六页，共九十一页。,二、内酰脲类及其同型物,（Acetyl urea）,第七页，共九十一页。,自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类似物苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效作用 大发作(fzu)首选,小发作无效,第八页，共九十一页。,细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通透性上起着重要作用，苯妥英稳定细胞膜的作用，可能与其抑制了细胞膜中某些特异蛋白质的磷酸化有关。此外，苯妥英对细胞膜的稳定作用，也与它对阳离子通透
4、性的影响有关。主要是增加钠离子经细胞膜外流或减少钠离子内流而使神经(shnjng)细胞膜稳定或是超极化，提高其兴奋阈值，并限制发作性放电的扩散。,第九页，共九十一页。,噁唑烷酮类药物(yow)（Oxazolidinediones）,将乙内酰脲类结构(jigu)中的-NH-以其电子等排体-O-取代三甲双酮(Trimethadion，7-6)对癫痫小发作有显著疗效,但对精神运动发作效用不佳,对大发作不仅无效,第十页，共九十一页。,丁二酰亚胺类药物（Succinimides）,将乙内酰脲类结构(jigu)中的-NH-以其电子等排体-CH2-取代,第十一页，共九十一页。,丁二酰亚胺类药物（Succin
5、imides）,苯琥胺(Phensuximide,)乙琥胺(Ethosuximide,)甲琥胺(Methsuximide)这类药物对癫痫大发作效果均不佳，主要用于小发作和其它类型的癫痫发作治疗。国内以乙琥胺应用较普遍(pbin),效果也最好,第十二页，共九十一页。,三、苯二氮卓类,（Benzodiazepines）,第十三页，共九十一页。,具有(jyu)镇静、催眠、抗焦虑作用的苯二氮卓类药物均具有(jyu)抗惊厥作用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药，用于控制各种癫痫，对失神小发作、婴儿痉挛症、肌阵挛性及运动不能性发作疗效较好。,第十四页，共九十一页。,四、二苯并氮杂卓类
6、,（Dibenzazepines）,第十五页，共九十一页。,卡马西平(Carbamazepine)属于二苯并氮杂卓类化合物。主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分(b fen)性发作或其它全身性或部分(b fen)性发作，对失神发作无效,奥卡西平(Oxcarbazepine)是卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。其作用(zuyng)可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，因而可阻止病灶放电的散布。,第十六页，共九十一页。,五、脂肪酸类,(Alkyl acids),第十七页，共九十一页。,丙戊酸及其衍生物,丙戊酸(Valproic acid,7-16)和丙戊酸钠(Sodi
7、um valproate,7-17)为广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作 丙戊酰胺(Valpromide,7-18)是一种广谱抗癫痫药，见效快，毒性(d xn)低，对各种癫痫都有效。,第十八页，共九十一页。,六、GABA衍生物,(GABA derivatives),第十九页，共九十一页。,GABA衍生物,氨己烯酸(Vigabatrin)结构类似于 GABA,是GABA主要降解酶-GABA介质酶(GABA-T)的不可逆性抑制剂，此药以共价健形成同活性酶结合，当药物停用 4 6 d后 GABA-T才缓慢恢复正常。氨己烯酸有一个(y)手性碳原子，（S）-异构体的作用比较强。,第二十
8、页，共九十一页。,GABA衍生物,加巴喷丁(Gabapentin)作为人工合成 GABA模拟物,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅助药治疗部分癫痫(dinxin)发作和继发性全身发作取得较好临床效果。主要优点是同其他 AEDs联合应用无相加的副作用。,第二十一页，共九十一页。,GABA衍生物,普罗加比(Progabide)为GABA的前体药物,也是一种拟-氨基丁酸药。结构中二苯亚甲基可促使(csh)药物向脑内转移，然后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生一有活性的相应酸SL-75102，继而亚胺键断裂，形成二苯甲酮衍生物，-氨基丁酰胺及-氨基丁酸,第二十二页，共九十一页。,普罗(p lu)加比的代谢途
9、径,第二十三页，共九十一页。,第二节 抗精神失常药,（AntiPsychiatric Drugs）,第二十四页，共九十一页。,抗精神失常药,根据其作用特点和临床应用可分为三类：抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗精神分裂症药（Antischizophrenic drugs），主要(zhyo)用于各种精神分裂症，抗抑郁药（Antidepressant drugs）主要用于治疗情绪过分低落情感障碍性疾病。抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。抗躁狂虑(Antimanic drugs)过分高涨情感障碍性疾病,第二十五页，共九
10、十一页。,、抗精神病药,（Antipsychotic drugs）,第二十六页，共九十一页。,多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。兴奋多巴胺神经的药物如苯丙胺、左旋多巴等能加重或产生(chnshng)精神症状。多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。,第二十七页，共九十一页。,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用(zuyng)主要与阻断多巴胺受体有关。,第二十八页，共九十一页。,
11、多巴胺神经还和运动功能有关，阻断了多巴胺神经受体，也必然损伤运动功能，出现运动功能障碍的锥体外系症候群，包括急性肌张力障碍，即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉；静坐不能，表现为坐立不安、不停地动作(dngzu);震颤麻痹症候群，表现为震颤、僵硬，以及意识、记忆功能的明显损伤。,第二十九页，共九十一页。,（一）、三环类,1.吩噻嗪类,第三十页，共九十一页。,吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，曾用作驱虫药，并无抗精神病作用。在20世纪30年代，研究抗组胺药物的过程中，认识(rn shi)到苯并二氧六环具有抗组胺活性由苯并二氧六环简化得到具有抗组胺活性的乙氧烷胺药物苯海拉明。用乙胺基去取代乙氧烷胺结
12、构中的氧原子得到乙二胺类化合物-曲吡那敏。再将乙二胺类化合物进一步结构改造，得到吩噻嗪类化合物-二乙嗪在二乙嗪结构中将乙二胺基中乙基改为异丙基后，得到异丙嗪,第三十一页，共九十一页。,第三十二页，共九十一页。,为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造，将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强(jiqing)，进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪（Chlopromazine），临床证明为很强的抗精神病药，从而使精神病的治疗发生了根本的变化。,第三十三页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的结构(jigu)与作用强度,第三十四页，共
13、九十一页。,吩噻嗪类药物的结构与作用(zuyng)强度,第三十五页，共九十一页。,长效的吩噻嗪类药物,第三十六页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的构效关系(gun x),2位取代能增强(zngqing)活性，1，3，4位取代则活性降低。,2位取代基的作用强度与其(yq)吸电子性能成正比，其抗精神病活性是CF3ClCOCH3H0H。,第三十七页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的构效关系(gun x),吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔3个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长(ynchng)或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。,第三十八页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的构效关系(gu
14、n x),侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪(pai qn)基或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。,侧链碱性基团(j tun)上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶性酯后得到长效的药物,第三十九页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的构效关系(gun x),吩噻嗪母核中的硫原子(yunz)和氮原子(yunz)都可以用其电子等排体来取代，硫原子(yunz)可用-O-、-CH2-、-CHCH-、-CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。,第四十页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象,第四十一页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象,吩
15、噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物(yow)结构专属性要求的次序是BCA。B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制，,第四十二页，共九十一页。,氯丙嗪指数(zhsh)0.1 氯丙嗪指数=0.2,第四十三页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象,受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠(zhdi),使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效
16、应却明显影响环系统的电子密度。A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。,第四十四页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象,氯丙嗪指数(zhsh)=0.8 氯丙嗪指数=3,第四十五页，共九十一页。,（a）氯丙嗪的构象(u xin)（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠,第四十六页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的代谢(dixi),此类药物(yow)的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。,第四十七页，共九十一页。,第四十八页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的化学(huxu),第四十九页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的合成(hchng),p36,第五十页，共九十一页。,吩噻嗪类药物的稳定性,第五十一页，共九十一页。,（一）、三环类,2.噻吨类,第五十二页，共九十一页。,噻吨
