1、第二十二章抗心律失常(xn l sh chn)药,药学院药理(yol)教研室 贾杰 讲师 0373-3029101,第一页，共八十二页。,内容提要(ni rn t yo),心脏电生理学基础 正常(zhngchng)心肌膜电位、动作电位主要参与电流；心律失常发生机制 自律性升高、后除极、折返；抗心律失常药物作用机制 降低自律性、减少后除极、消除折返；常用抗心律失常药物 钠通道阻滞药、肾上腺素受体拮抗药、延长动作电位时程药、钙通道阻滞药。,第二页，共八十二页。,教学基本(jbn)要求,掌握：1.抗心律失常药物的分类；2.常用(chn yn)的抗心律失常药物；3.各代表药物的药理作用及应用；4.快速
2、型心律失常的药物选用。熟悉：1.各类抗心律失常药的基本电生理作用；2.心律失常发生的电生理学机制。了解：1.正常心肌电生理；2.抗心律失常药的致心律失常作用。,第三页，共八十二页。,心脏(xnzng)正常电活动,and normal cardiac electrical activity,Schematic representation of the heart,第四页，共八十二页。,第五页，共八十二页。,第一节 心肌(xnj)电生理,心律失常与心肌电生理(shngl)紊乱密切相关，而心肌膜电位所反应的电生理(shngl)变化又是离子转运的表现。,第六页，共八十二页。,一.心肌(xnj)膜电位
3、,一.心肌(xnj)膜电位 静息电位：膜外正内负约-90mv;动作电位:动作电位0相至3相.,第七页，共八十二页。,第八页，共八十二页。,4相：非自律性细胞（如心室肌、心房肌），为静息期，膜电位维持在静息水平；在Na+、k+泵的作用下，恢复膜内外原来的离子分布；自律性细胞（如窦房结、房室结、浦肯野纤维），在此期可产生(chnshng)自发除极；这是由于k+外流减弱，和Na+、Ca2+缓慢内流，互相影响的结果，除极达到了阈电位水平时，就能重新激发动作电位。影响窦房结自律性的主要因素是4相Ca2+缓慢内流。,第九页，共八十二页。,二、快反应(fnyng)和慢反应(fnyng)电活动,快反应电活动：
4、（心房肌、心室肌、浦肯野纤维）除极时，Na+内流，0相上升快，振幅(zhnf)大，传导快，不易传导阻滞。慢反应电活动：（窦房结、房室结）除极时，Ca2+内流，0相上升慢，振幅小，传导慢，易传导阻滞。,第十页，共八十二页。,三、膜反应性和传导(chundo)速度,膜反应性是指膜电位水平与其激发的0相上升最大速率之间的关系。膜电位大，0相上升快，振幅(zhnf)大，传导快。膜电位小，0相上升慢，振幅小，传导慢。,第十一页，共八十二页。,四.不应期与动作电位:,(一).动作电位时程（APD）：是除极开始到复极结束的时间(shjin)；是动作电位0相至3相的时程合称为APD。(二).不应期:1.绝对不
5、应期（ARP）：从0相除极开始到复极至达-55mv这一期内，无论给以多大的刺激，心肌细胞均不产生反应，也就是说，此期内兴奋性等于零，称为绝对不应期（ARP）。,第十二页，共八十二页。,2.有效不应期（ERP）：从复极-55mv至-60mv这一段时间内，Na+通道刚刚开始复极，但还没有恢复到激活的备用状态(zhungti)，因而当给予强大的刺激，可产生兴奋，但是不能产生动作电位，此期为局部反应期。由于在绝对不应期和局部反应期内，细胞无论在多么强的刺激作用下都不能产生有效兴奋，故将这两期合称有效不应期（ERP）。,第十三页，共八十二页。,3.相对不应期（RRP）：相当于从复极-60mv到约-80m
6、v的时期;在此期内,用大于正常阈值的强刺激才能(cinng)产生动作电位;在此期内,大部分Na+通道已复活，心肌的兴奋性已逐渐恢复,但仍低于正常。,第十四页，共八十二页。,4.超常期(SP):相当于从复极-80mv到-90mv的时期;在这一时期内,用低于正常阈值的刺激,就可引发动作电位暴发,表明心肌的兴奋性超过(chogu)正常;在此期内,膜电位靠近阈电位,故所需的刺激阈值小于正常阈值。在相对不应期和超常期引出的动作电位，其0相上升的幅度和上升速率均低于正常。这主要是由于部分Na+通道仍处于失活状态之故。这样的动作电位传导速度较慢，是形成心律失常及折返形成的原因之一。,第十五页，共八十二页。,
7、APD,ERP,第十六页，共八十二页。,第二节 心律失常发生机制一.冲动形成(xngchng)异常,(一).自律性增高(1).最大舒张电位水平(shupng)(2).自动除极的速度(3).阈电位水平,第十七页，共八十二页。,(二).后除极与触发活动 1.概念:后除极:是在一个动作电位后产生(chnshng)一个提前的除极电活动（早搏起源）。触发活动:后除极的扩布即会触发异常节律,发生心律失常（早搏传导）。,后除极分两型：（1）早后除极：Ca2+内流增多；2、3相（2）迟后除极：Ca2+过多(u du)，诱发Na+内流；4相,第十八页，共八十二页。,（1）早后除极（EAD）：是一种发生在完全复极
8、之前的后除极，常发生在2、3相复极中，动作电位时程（APD）过度延长时易发生，易发生尖端扭转型室性心动过速。例：低血钾；发生越早，危险性越大。消除方法：减少(jinsho)早后除极，抑制Ca2+内流或缩短APD的药物（维拉帕米或利多卡因）,发作时呈室性心动过速特征，QRS波尖端围绕基线扭转，多伴有QT间期延长。常反复发作，易致晕厥，可发展(fzhn)为室颤致死。,第十九页，共八十二页。,（2）迟后除极（DAD）：是细胞内Ca2+超载时，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的震荡性除极。细胞内Ca2+超载时，激活Na+、Ca2+交换电流，其具有生理性（有双向性，当细胞内Ca2+升高时，泵
9、出1个Ca2+，泵入3个Na+，表现(bioxin)为内向电流），引起膜除极，当达到Na+通道激活电位时，引起动作电位。,第二十页，共八十二页。,例：强心苷中毒、心肌缺血等。治疗：减少后除极与触发(chf)活动:Na+通道或Ca2+通道阻滞药-奎尼丁或维拉帕米,可减少迟后除极的发生。,第二十一页，共八十二页。,Two forms of abnormal activity,early and delayed afterdepolarizations,心肌细胞的早后除极和迟后除极,第二十二页，共八十二页。,二、冲动传导(chundo)异常,普氏纤维的两个分支和心室肌构成环性结构。1.正常情况下:冲
10、动沿普氏纤维的两个分支传入心肌后,冲动消失在对方的不应期中;2.如果普氏纤维的一支发生病变,该侧的冲动不能下传,冲动只能沿另一支传入心肌,然后逆行通过病变区;这就是单向传导(chundo)阻滞;3.这时,上一个冲动的不应期已过,冲动又沿着普氏纤维传入心肌,如此往复,就形成了折返。,第二十三页，共八十二页。,折返是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回再次兴奋原已兴奋的心肌(xnj)。是引发快速型心律失常的重要机制之一。,第二十四页，共八十二页。,第二十五页，共八十二页。,折返（reentry）发生(fshng)机制：,第二十六页，共八十二页。,正常(zhngchng)心肌,第二十七页，共八
11、十二页。,单向传导(chundo)阻滞,第二十八页，共八十二页。,折返(sh fn)形成,第二十九页，共八十二页。,折返(sh fn)形成,第三十页，共八十二页。,(三)消除折返冲动:1.减慢传导：使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，例：奎尼丁。2.加快传导：消除单向传导阻滞，例：利多卡因。3.延长(ynchng)有效不应期(ERP)终止折返。例：奎尼丁-延长APD及ERP。,第三十一页，共八十二页。,第三节 抗心律失常(xn l sh chn)药物一.分类:,(一)I类：钠通道阻滞药：Ia类：适度阻滞Na+通道，不同程度的抑制K+Ca2+的通透性，复极延长型。属此类的有奎尼丁等药。Ib类：轻度阻
12、滞Na+通道，促K+外流,复极缩短(sudun)型。属此类的有利多卡因等药。Ic类：明显阻滞Na+通道，复极不变型。属此类的有普罗帕酮（心律平）等药。,第三十二页，共八十二页。,(二)II类：肾上腺素受体阻断药，代表药物普萘洛尔。(三)III类：选择地延长复极过程，抑制多种K+电流，延长APD及ERP，代表药物胺碘酮。(四)IV类：钙拮抗(ji kn)药，阻滞L型钙通道而抑制Ca2+内流，代表药物维拉帕米。,第三十三页，共八十二页。,二.常用的抗心律失常药(一）I类：钠通道(tngdo)阻滞药,Ia类 奎尼丁,第三十四页，共八十二页。,金鸡纳,第三十五页，共八十二页。,【体内(t ni)过程】
13、,口服吸收好，生物利用度70%80%血浆(xujing)蛋白结合率较高组织中药物浓度高，尤其心肌经肝脏CYP450代谢，肾脏排泄,第三十六页，共八十二页。,药理作用,【基本(jbn)作用】阻Na+内流 阻K+外流；(1)主要阻滞激活状态的Na+通道，并使通道复活减慢；(2)还能阻滞K+通道和Ca2+通道。本药还具有明显的抗胆碱作用和抗外周血管受体作用。,第三十七页，共八十二页。,【药理作用】1.降低自律性：对浦肯野纤维作用最强,抑制4相Na+内流，降低浦氏纤维，心房肌和心室肌自律性。2.减慢传导：抑制0相Na+内流，使单阻双阻，取消折返。3.绝对延长ERP：阻滞3相K+外流，3相复极减慢，延长
14、复极化过程，延长APD及ERP。4.降低心肌(xnj)收缩力：阻Ca2+内流。,第三十八页，共八十二页。,【临床(ln chun)应用】,1.广谱抗心律失常药。2.适用于快速(kui s)型心律失常（房颤、房扑、室上速、室速）的治疗。（1）转复：电复律（2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止复发用药。,第三十九页，共八十二页。,【不良反应】,1.胃肠道反应,常见恶心、呕吐、腹泻等。2.金鸡纳反应：长时间用药 头痛,头晕,腹泻，耳鸣,听力减退等。3.心脏毒性较为严重奎尼丁晕厥或猝死：病人意识丧失,抽搐(chuch),呼吸抑制,室颤等严重不良反应。,临床(ln chun)已少用，作为抗心律失常药经典药
15、物。,第四十页，共八十二页。,【药物(yow)相互作用】,可使地高辛清除减少而增加其药物浓度与双香豆素、华法林竞争血浆(xujing)蛋白，可使二者作用增强肝药酶诱导剂苯巴比妥可加速奎尼丁代谢,第四十一页，共八十二页。,Ia类 普鲁卡因胺特点:1.作用与奎尼丁相似而减弱（无抗胆碱作用和抗受体作用）。2.临床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常，静注给药适用抢救危急病人。3.对急性(jxng)AMI所致的室性心律失常不作为首选。应首选利多卡因4.不良反应较奎尼丁少。长期应用可出现红斑狼疮综合征。,第四十二页，共八十二页。,Ib类 利多卡因,【体内(t ni)过程】首关消除明显，只能肠道外
16、给药,第四十三页，共八十二页。,【基本作用】轻度(qn d)阻Na+内流，主要促K+外流阻滞激活和失活状态的Na+通道；对除极化组织（如缺血区）的Na+通道（失活状态）阻滞作用强；,第四十四页，共八十二页。,【药理作用】1.降低自律性：选择性作用于浦氏纤维(xinwi),促进4相K+外流和抑制Na+内流；,第四十五页，共八十二页。,2.影响传导：与K+浓度相关（1）治疗量:正常或低血钾:加快传导,用利多卡因能够加快病变区的传导,使冲动通过病变区,这有利于消除折返运动。高血钾:减慢传导,使单向传导阻滞(z zh)变为双向传导阻滞(z zh)(使单阻双阻)，取消折返。（2）高浓度:麻醉药物，则抑制传导,使单阻 双阻，取消折返。,第四十六页，共八十二页。,【临床应用】室性心律失常(xn l sh chn)，尤其AMI引起的室性心律失常为首选药物,中枢神经系统(xtng)症状,过量可致呼吸抑制,【不良反应】,第四十七页，共八十二页。,利多卡因用药要点：起效快，维持时间(shjin)短，不能控制慢性反复发作的室性心律失常。西咪替丁、普奈洛尔可增加利多卡因的血药浓度，合用时可酌情减量。,第四十八页
