1、糖尿病微血管病变(bngbin)诊疗及研究进展,河南省人民(rnmn)医院内分泌科阚全娥,内分泌科基层骨干医师培训(pixn)讲座,第一页，共九十九页。,主要(zhyo)内容,微血管病变发病机制及研究进展糖尿病眼底(ynd)病变诊治糖尿病肾病诊治糖尿病神经病变诊治,第二页，共九十九页。,微血管病变(bngbin)的发病机制,具体机制有以下几种学说：多元醇通路激活(j hu)蛋白激酶C激活自由基活性和抗氧化状态蛋白非酶糖基化学说，糖基化终产物（AGE）毛细血管基底膜增厚内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常,第三页，共九十九页。,多元醇通路(tngl)激活,高血糖可刺激醛糖还原酶活性升高，多元醇
2、通路激活，细胞内产生大量山梨醇与果糖，使细胞内渗透压上升，导致水潴留、细胞水肿多元醇通路活性升高，细胞膜的肌醇转运系统受抑制，使细胞内肌醇缺乏，胞膜的磷酸肌醇合成(hchng)减少，使细胞代谢及形态受损多元醇通路包括两个酶反应：1、醛糖还原酶，不可逆的将葡萄糖转化为山梨醇，其中用到NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐氧化酶）。2、多元醇脱氢酶或山梨醇脱氢酶将山梨醇转化为果糖，其中用到NAD+.,第四页，共九十九页。,蛋白激酶C激活(j hu),高血糖时，中间代谢产物可以从头合成二酯酰甘油(DAG)，其是体内PKC的唯一激活剂细胞(xbo)内PKC通路广泛参与血管（主要是微血管）一系列功能的调
3、节（包括舒缩反应、通透性、基膜更新、内皮细胞生长、新生血管形成和血液流变学、血凝机制）PKC也可调节血小板功能，刺激V-W因子的分泌，增加PAI-1的含量和活性，促进了糖尿病病人高凝、低活性纤溶和高血粘度的发生和发展,第五页，共九十九页。,自由基活性和抗氧化状态(zhungti),高血糖时，蛋白质非酶促糖基化增强，机体(jt)内抗氧化系统酶蛋白的糖基化，使抗氧化酶系统活性降低非酶促糖基化作用增强和/或抗氧化酶系统活性降低，使自由基产生过多和/或清除功能降低，引起自由基的堆积致过氧化损害,第六页，共九十九页。,蛋白(dnbi)非酶糖基化学说，糖基化终产物（AGE）,高血糖时，体内诸多蛋白质的非酶
4、促糖化(tnghu)过程加剧，AGE附着于血管系统，特别是毛细血管基底膜，造成基底膜不断增厚及毛细血管的阻塞。血管胶原蛋白的糖化还可以使脂蛋白容易沉积在血管壁上，致毛细血管病变血液中凝固蛋白、红细胞、血小板糖化后可以导致组织内纤维蛋白沉积增加、红细胞的物理性状及生理学性质发生改变、血小板聚集功能亢进等，使血管管腔狭窄、闭塞、组织缺氧AGE通过三方面影响机体：1、由葡萄糖果糖迅速形成的的细胞内AGE以及高度活泼的中间产物可直接改变靶组织的蛋白质功能；2、改变细胞外基质的配体的信号传递；3、AGE通过与特异性受体相互作用影响细胞因子、激素及自由基的水平。,第七页，共九十九页。,内皮细胞及凝血功能(
5、gngnng)异常，血流动力学异常,内皮细胞受损可能是高凝状态及糖尿病血管并发症的基础改变，而高凝状态又可加重内皮细胞损伤，如此形成恶性循环血管内皮细胞不仅是血管内血液和血管平滑肌之间的重要屏障，具有(jyu)内分泌机能，可释放多种生物活性物质，参与物质交换、血管舒缩、凝血与抗凝、白细胞粘附及血管重塑等活动,第八页，共九十九页。,内皮细胞及凝血功能(gngnng)异常，血流动力学异常,长期高血糖致内皮细胞损伤，胶原组织暴露，激活内源性凝血系统，使纤维蛋白原（Fg）水平增高、纤溶降低，红细胞聚集性增高血小板粘附(zhn f)聚集性增高，使血栓素A2（TXA2）升高、前列环素I2（PGI2）降低，
6、致使血液呈现高凝状态,第九页，共九十九页。,微血管并发症发病(f bng)机制研究进展-相关基因,与糖脂代谢(dixi)相关基因：醛糖还原酶（AR）基因：AR 基因位于7 q31 35Petrovic 发现AR 基因的Z-2 等位基因可能是DR 的易感基因,Z+2 等位基因是保护性基因Gose 等认为Z-2 等位基因可能是DN 的易感基因,Z+6 等位基因是保护性基因,第十页，共九十九页。,微血管并发症发病机制(jzh)研究进展-相关基因,对氧磷酶(PON)基因(jyn):PON 是一类芳香酯酶,PON 可降低低密度脂蛋白(LDL)的过度氧化,从而保护组织免受氧化破坏有三种基因组成PON 基因
7、家族,分别是PON1、PON2、PON3。研究发现PON2 基因的C311S 多态性与早期DN 有关，DR 的发生可能与PON2 基因A14 8G 的多态性有关,第十一页，共九十九页。,微血管并发症发病(f bng)机制研究进展-相关基因,3-肾上腺素受体(3-AR)基因:3-AR可调节微循环血量,激活后可增加皮肤和胰岛血流。还可介导脂肪分解,调节能量代谢3-AR 基因64 位点的色氨酸突变(tbin)为精氨酸可能影响肾脏微循环血流,与DN 有关,第十二页，共九十九页。,微血管并发症发病机制(jzh)研究进展-相关基因,葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)基因:GLUT1 是一类镶嵌在细胞膜上转运葡
8、萄糖的载体蛋白质,可通过多种机制导致糖尿病肾病的发生目前研究(ynji)发现GLUT1 基因的多态性与2 型糖尿病的易感性和进展相关,GLUT1 基因的第2 个Xbal 酶切位点的点突变与DN 发生有关,第十三页，共九十九页。,微血管并发症发病机制(jzh)研究进展-相关基因,载脂蛋白(ApoE)基因多态性:ApoE 是血浆脂蛋白的重要组成部分,在脂代谢(dixi)中起重要作用该基因位于19p,ApoE 基因的2 等位基因多态性可能是DN 的危险因素；ApoE 基因突变引起的脂谢紊乱可能与DN 有关Nisi 等对日本2 型糖尿病患者研究发现,具有4 基因型患者发生DR 的比例明显高于其他基因型
9、患者,是DR 的危险因素,第十四页，共九十九页。,微血管并发症发病机制研究进展-相关(xinggun)基因,肾素-血管紧张素系统(RAS)的基因：肾素(REN)基因：REN 基因位于染色体1 q32,目前对其研究较少。有研究发现1 型糖尿病肾病的肾素及肾素原的水平均升高(shn o),REN 基因第一基因区的多态性与DN 有关血管紧张素原(AGT)基因：AGT 基因位于染色体1q42 43。有两个多态位点:AGT-M235T 和AGT-T174M。对上海汉族人的基因分析可见AGT-M235T 与DN 的相关性,第十五页，共九十九页。,微血管并发症发病(f bng)机制研究进展-相关基因,肾素-
10、血管紧张素系统(RAS)的基因：血管紧张素转换酶(ACE)基因：ACE 升高(shn o)肾小球内压,造成早期肾脏损害ACE 基因位于染色体17 q23,ACE 基因的DD 型和等位基因D 是DN的易感因素,也是加速DN 进展的高度危险因素有研究发现DR 与ACE 基因多态性显著相关,第十六页，共九十九页。,微血管并发症发病(f bng)机制研究进展-相关基因,肾素-血管紧张素系统(xtng)(RAS)的基因血管紧张素受体(AGTR)基因：AGTR 基因位于染色体3 q21 25,目前尚未见到国外AGTR 基因多态性与DN 相关性的报道。我国学者发现DN 患者AGTR 基因的AC 型及C 等位
11、基因的频率高于无肾病的糖尿病患者,第十七页，共九十九页。,微血管并发症发病机制研究进展-相关(xinggun)基因,与血流动力学相关的基因：内皮素-1(ET-1)基因一氧化氮合酶(NOS)基因纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因心房利钠多肽(ANF)基因：心 房利钠多肽是内源性血管活性肽,具有强大的利钠、利尿、扩张(kuzhng)血管、降低血压的作用,可影响肾脏的血流动力学,第十八页，共九十九页。,微血管并发症发病(f bng)机制研究进展-相关基因,与蛋白质代谢有关的基因：现有研究(ynji)集中于亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因。MTHFR 基因位于染色体1p36.3 上,C6
12、67T 位碱基突变后可造成高同型半胱氨酸血症,造成血管内皮损伤基质金属蛋白酶-9(MMP-9)基因：与DN、DR相关维生素D 受体(VDR)基因：VDR 基因与DR 相关。维生素D 可通过抗炎、抗氧化、抑制增生等途径保护视网膜,第十九页，共九十九页。,微血管并发症发病机制研究进展-相关(xinggun)基因,血管内皮生长因子(VEGF)基因：VEGF 是一种重要的血管因子,VEGF 转录的增加可以诱发内皮细胞增殖,血管通透性增加，与DR密切相关与凋亡相关基因bcl-2、bax、IL-18、STAT-5 等基因均与DR 发生有不同程度相关。在DN 发生时表达上调的新基因有TGF-促分泌蛋白基因、
13、硫酸乙酰肝素(n s)基因、连接组织生长因子基因等,第二十页，共九十九页。,微血管病变的病理(bngl)改变,微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的典型改变微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特征性病理改变毛细血管基底膜增厚可达原来的23倍，糖尿病微血管病变常伴有微循环异常，可导致多脏器病变，病变分布非常广泛，尤以肾小球、眼底、神经、心肌(xnj)、肌肉等微血管为主,第二十一页，共九十九页。,糖尿病慢性(mn xng)并发症,糖尿病视网膜病变(bngbin),在适合工作年龄(ninlng)人群中导致失明的首要原因1,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因2,心血管疾病,中风,
14、心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,第二十二页，共九十九页。,糖尿病慢性(mn xng)并发症患病率高,患病率（）,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变(bngbin)回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.,第二十三页，共九十九页。,微血管病变(bngbin),糖尿病眼底(ynd)病变（DR）糖尿病肾脏病变（DN）糖尿病神经病变：,周围神经(zhuwishnjng)病变（DPN）,自主神经病变（DAN）,糖
15、尿病中枢神经病变,第二十四页，共九十九页。,糖尿病视网膜病变(bngbin)（Diabetic retinopathy,DR）,第二十五页，共九十九页。,糖尿病视网膜病变(bngbin)的概述,是导致成年人群失明的主要原因眼底正常的糖尿病患者(hunzh)每年有5-10%的人会出现DR2型糖尿病患者中大约有20-40%有视网膜病变8%有严重视力丧失,第二十六页，共九十九页。,糖尿病并发(bngf)其他眼部病变,白内障青光眼、屈光改变视网膜血管(xugun)阻塞缺血性视神经病变虹膜睫状体病、黄斑病,第二十七页，共九十九页。,糖尿病视网膜病变的发病(f bng)机制,毛细血管内皮细胞增生、通透性增
16、高以及基底膜的增厚血液流变学的变化，血液高粘滞性，血小板高聚集性，毛细血管闭塞视网膜组织缺血缺氧，新生血管(xugun)因子刺激视网膜生长新生血管(xugun)新生血管容易破裂出血纤维血管组织的收缩可产生牵拉性网脱,第二十八页，共九十九页。,糖尿病视网膜病变(bngbin)的危险因素,糖尿病病程(bngchng)2-8年，30%并发DR11-25年，80%并发DR 30年以上，95%并发DRDR患病率每年按8%的速度递增血糖控制不良高血压血脂紊乱其它：妊娠、糖尿病肾病,第二十九页，共九十九页。,糖尿病视网膜病变的分期标准背景期（NPDR）期：有微血管瘤或并有小出血点微血管瘤：是因高血糖时，毛细血管阻塞，视网膜毛细血管壁的局部(jb)变薄弱引起，在薄弱处血管壁向外膨出而成瘤状突起 期：有黄色硬性渗出物或并有出血斑 期：有白色软性渗出或有出血斑增殖期（PDR）期：眼底有新生血管或并有玻璃体积血 期：眼底有新生血管和纤维增殖 期：有视网膜脱离,第三十页，共九十九页。,硬性(yngxng)渗出与软性渗出的区别,软性渗出为棉絮状白斑，呈灰白色或乳脂色，一般约为1/41/3乳头直径，边界不清，多数
