1、肝功能不全临床(ln chun)用药,南京医科大学第一附属(fsh)医院临床药理学教研室房文通,第一页，共四十四页。,2023/6/27,2,药物(yow),肝脏肾脏与药物体内(t ni)处置,肝脏(gnzng)代谢（失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍药效增强药效降低,肾功能障碍药物蓄积,经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加,第二页，共四十四页。,2023/6/27,3,肝功能不全（hepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血(ch xi)倾向等肝功
2、能异常改变，称之。肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。,第三页，共四十四页。,转氨酶异常(ychng)肝功能异常,2023/6/27,4,第四页，共四十四页。,反映肝脏(gnzng)功能的指标,肝脏合成功能白蛋白凝血因子胆碱酯酶肝脏排泄(pixi)功能胆红素胆汁酸肝脏功能分级,肝脏代谢功能(gngnng)糖脂蛋白代谢激素灭活代谢毒性产物代谢药物代谢肝脏酶学转氨酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶,第五页，共四十四页。,反映肝脏(gnzng)功能损害的指标,基本功能 合成(hchng)：白蛋白，前
3、白蛋白，PT，胆碱酯酶，胆固醇 排泄：胆红素，胆汁酸，色素(靛青绿等)代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等)免疫：球蛋白(肝巨细胞)Markers 肝细胞损伤：转氨酶,乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素,胆汁酸,胆固醇等 肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：AFP，GGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1,第六页，共四十四页。,2023/6/27,7,肝脏(gnzng)疾病常见的原因,生物性因素病毒、细菌(xjn)、寄生虫等 化学性因素工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒 遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等,营养性因素(
4、yn s)饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等,第七页，共四十四页。,2023/6/27,8,重点内容：肝功能障碍时的用药(yn yo)原则,Outline,第八页，共四十四页。,2023/6/27,9,一、肝功能障碍时的病理(bngl)生理改变,第九页，共四十四页。,2023/6/27,10,一、肝功能障碍时的病理(bngl)生理改变,肝血流量下降门静脉高压：肝窦血流受阻肝窦压 侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉-广泛交通支 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌(fnm)和排泄障碍：血浆高胆红素 生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素
5、灭活 凝血功能障碍：凝血因子（、）合成减少,第十页，共四十四页。,2023/6/27,11,二、肝功能障碍(zhng i)对药代动力学的影响,肝血流量下降侧支循环(xnhun)的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理(bngl)生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,肝功能不全患者,第十一页，共四十四页。,2023/6/27,12,吸收(xshu),药物(yow)胃肠道血液,第十二页，共四十四页。,2023/6/27,13,“门静脉-体静脉”侧枝循环(xnhun)的建立口服药物肠道吸收 门静脉肝脏代谢 50%75%体循环全身组织器官,肝硬化时,Fig 1a-normal a
6、natomy,FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt,Fig 1c-The extrahepatic shunt,第十三页，共四十四页。,2023/6/27,14,具有(jyu)“肝首过消除效应”的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度20%)、硝苯地平、尼群地平(30%)、利多卡因等,侧枝循环对药物吸收的影响增强：1 多数口服药物生物利用度增加2“肝首过效应（liver first pass effect)”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示(xinsh)口服生物利用度可增加至200%,第十
7、四页，共四十四页。,2023/6/27,15,胃肠粘膜水肿(shuzhng)影响药物吸收减少,胆汁分泌(fnm)减少对药物吸收的影响：1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12）地高辛 水合氯醛、地西泮2 无机盐（钙、铁）吸收减少,第十五页，共四十四页。,2023/6/27,16,低蛋白血症：效应结果：高蛋白结合率的药物：游离(yul)药物浓度显著升高Vd低疗效显著影响 毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,肝硬化时游离(yul)型药物浓度改变（%）,分布(fnb),高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度,第十六页
8、，共四十四页。,2023/6/27,17,代谢(dixi),摄取 代谢消除 t1/2 药效(yo xio)增强、药物蓄积,肝功能不全对药动学最重要的影响(yngxing)环节,第十七页，共四十四页。,2023/6/27,18,肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者(huzh)毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物：活性物质
9、生成减少异烟肼,第十八页，共四十四页。,2023/6/27,19,排泄(pixi),经胆道排泄的药物特点：可主动分泌药物是极性物质相对分子量300（5000以内），500左右胆汁排泄率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一肝肠循环：延长(ynchng)药物作用的时间,胆汁(dnzh)清除率,胆汁流量胆汁药物浓度,血浆药物浓度,第十九页，共四十四页。,2023/6/27,20,效应变化：肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄 1、胆汁排泄药物体内(t ni)蓄积,2、肝病状况下，胆道感染(gnrn)时抗生素的治疗效果下降！,第二
10、十页，共四十四页。,2023/6/27,21,不同(b tn)肝脏疾病对药代动力学的影响,第二十一页，共四十四页。,2023/6/27,22,肝功能障碍患者药动学相关(xinggun)问题：,肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害(snhi)程度与药物清除的关系,第二十二页，共四十四页。,2023/6/27,23,1 肝清除率CLH CLH=QER=QfuCLint/(Q+fuCLint)Q：肝血流量 ER：肝摄取率 fu：游离药物分数Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 肝清除率CLH的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评
11、估肝脏药物清除能力的指标(zhbio)影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性,肝功能障碍(zhng i)与肝清除率,第二十三页，共四十四页。,2023/6/27,24,肝功能损害程度(chngd)与药物清除的关系,肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床表现、实验室检查来评估严重程度。Child分级法：1964年Child根据肝病患者的3项临床指标（腹水、神经症状(zhngzhung)、营养状态）及2项实验室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、B、C三级 Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项
12、，将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是Child-Pugh分级法,第二十四页，共四十四页。,2023/6/27,25,Child-Turcotte-Pugh分级(fn j)(CTP),共5项指标(zhbio)，每项3分，总分15分,第二十五页，共四十四页。,1年生存率 2年生存率A级 100%85%B级 80%60%C级 45%35%,肝功能CTP分级(fn j)与生存率,第二十六页，共四十四页。,中华外科学会分级(fn j)标准,适用(shyng)于外科手术肝功能评估,第二十七页，共四十四页。,MELD评分(png fn),MELD评分(png fn)（Model for End-S
13、tage Liver Disease）由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath于2000年创立的一个判断晚期肝病病情、预测病死率的评分方式。,MELD 计算公式：R值越大，风险越高（结果取整数(zhngsh)）R=9.6ln(肌酐mg/dl)+3.8ln(胆红素mg/dl)+11.2ln(INR)+6.4病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,病毒等其他原因肝硬化为1),第二十八页，共四十四页。,MELD评分的优点(yudin)及临床应用,UNOS于2002年2月正式将MELD评分作为成人肝移植的标准:1、MELD分值高者优先,对于(duy)同一MELD分值则以等待时间为准 2、
14、使用MELD标准后患者等待时间较以CTP 为标准的时代明显缩短,第二十九页，共四十四页。,MELD评分的优点(yudin)及临床应用,预测病死率及肝脏储备功能：1、终末期肝病患者3个月的病死率：MELD分值40分为71.3%。2、MELD评分在预测终末期肝病患者的3个月死亡风险优于CTP分级(fn j)。3、酒精性肝病的肝脏储备功能MELD评分比CTP分级更有价值。,第三十页，共四十四页。,2023/6/27,31,肝功能损害程度与药物代谢(dixi)酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度较小 CYP2D6 葡萄糖醛酸
15、转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上(yshng)情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%,第三十一页，共四十四页。,2023/6/27,32,严重肝病可以影响(yngxing)药物的浓度-效应反应，表现在：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起,三、肝功能障碍对药物(yow)反应性/药效学的影响,肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能(gngnng)减退；异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；脑内
16、抑制性神经递质受体（GABA）数目增加这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛,镇静催眠药,第三十二页，共四十四页。,2023/6/27,33,严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；避免使用(shyng)乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药，以及除极化型肌松药，如琥珀胆碱。,麻醉(mzu)镇痛药：,抗凝药：,慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子（、）合成(hchng)减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。,第三十三页，共四十四页。,2023/6/27,34,肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：髓袢利尿剂反应低，效果差；宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响(yngxing)；不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。,利尿药：,第三十四页，共四十四页。,2023/6/27,35,四、肝功能障碍(zhng i)时的6项用药原则,肝功能障碍对药物的影响主要是：在肝脏进行代谢的药物：药物消除速
