1、,晚期乳腺癌一线治疗策略优化,吉林大学第一医院肿瘤中心 宋艳秋,第一页，共五十五页。,主要内容,第二页，共五十五页。,晚期乳腺癌流行病学和现状,乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者中国乳腺癌2022年新诊断：169452例；死亡：44908例6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会开展为晚期乳腺癌根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发近20年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月1990-1997转移
2、性乳腺癌中位MDSS 16个月,Bray F,et al.Lancet Oncol 2022;13(8):790-801.Jemal A,et al.CA Cancer J Clin 2022;61:69-90.Khanfir A,et al.Rep Pract Oncol Radiother.2022 Feb 14;18(3):127-32.Huober J and Thurlimann B.Breast Care 2022;4:367-372.,MDSS=Metastatic disease-specific survival，转移性疾病特异性生存Gueth Uwe,et al.Oncol
3、ogy.2022,76:247-253.,第三页，共五十五页。,治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率,进一步改善生存是目标,Sharon H,et al.Cancer 2004;100:44 52.,第四页，共五十五页。,晚期乳腺癌主要治疗目标,Cardoso F,et al.Ann Oncol.2022 Oct;25(10):1871-88.,MBC的治疗是姑息性的，目标在于维持/改善生活质量，延长生存。,延长生存，改善生活质量,第五页，共五十五页。,主要内容,第六页，共五十五页。,优化晚期乳腺癌一线治疗策略,第七页，共五十五页。,ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐继发性耐药患者可能
4、对内分泌治疗更敏感,Cardoso F et al,The Breast 23:489 502,2022,and Ann Oncol 2022,原发性耐药,继发性耐药,第八页，共五十五页。,目前ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择的支持标准,骨转移软组织转移无病症内脏转移,第九页，共五十五页。,优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略,辅助AI治疗失败后的选择？,辅助TAM治疗失败后的选择？,初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？,第十页，共五十五页。,辅助AI治疗失败后的选择？,第十一页，共五十五页。,内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话,Villarreal-Garza C,et
5、al.Ann Oncol 2022;23:2526-2535.,乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 Pi3k-Akt mTOR是其中的一条重要通路,依维莫司,第十二页，共五十五页。,研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获得性ESR1突变ER的LBD突变是相当一局部患者获得性内分泌耐药的原因,AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择,文中提到
6、：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择,Jeselsohn R,et al.Nat Rev Clin Oncol.2022 Jun 30.doi:10.1038/nrclinonc.2022.117.,第十三页，共五十五页。,BOLERO-2：依西美坦 依维莫司,Hortobagyi GN,et al.SABCS 2022.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N Engl J Med 2022;366:520-529.,第十四页，共五十五页。,BOLERO-2：主要研究终点,Baselga J,et al.N Engl J Med 2022;366:520-529
7、.,第十五页，共五十五页。,PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=抚慰剂Baselga J,et al.N Engl J Med 2022;366:520-529.,第十六页，共五十五页。,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2022.,FIRST研究设计,主要终点临床获益率次要终点 客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间平安性,探索性终点后续治疗最佳答案疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n
8、=205),氟维司群 500 mg(500 mg i.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102,阿那曲唑1 mg(1 mg p.o.每日)n=103,进展,进展,入组时间2006.1-2022.1,第十七页，共五十五页。,FIRST研究次要终点：TTP,Robertson JFR,et al.Presented at SABCS2022.,第十八页，共五十五页。,氟维司群 500 mg,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌晚期一线,阿那曲唑1mg,主要终点：TTP次要终点：OS，ORR，CBR，DoR，DoCB，QoL，Safety探索性终点：生物标记物等,FALCONIII期,To be
9、 continued,第十九页，共五十五页。,使用不同类型AI的序贯治疗中位TTP 3-5个月,Miller WR,et al.Breast Cancer Res 2022;14:201.,Miller WR,et al.Breast Cancer Res.2022 Jan 19;14(1):201.,第二十页，共五十五页。,辅助AI治疗失败后的选择？,第二十一页，共五十五页。,辅助TAM治疗失败后的选择？,第二十二页，共五十五页。,TAM治疗失败后，换用氟维司群500mg的PFS长达8.1个月,第二十三页，共五十五页。,辅助TAM治疗失败后的选择？,第二十四页，共五十五页。,初诊晚期乳腺癌患
10、者的治疗选择？,第二十五页，共五十五页。,26,试验设计,研究对象:绝经后、局部晚期或局部复发或转移性乳腺癌患者；ER 和/或 PgR 阳性或未知。,Mouridsen et al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十六页，共五十五页。,27,弗隆的TTP优于他莫西芬,Mouridsen et al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十七页，共五十五页。,28,治疗的客观缓解率,Mouridsen et al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十八页，共五十五页。,29,2年生存率有显著的统计学意义,Mouridsen e
11、t al.J Clin Oncol.2003;21:2101.,第二十九页，共五十五页。,初诊晚期乳腺癌患者的治疗选择？,第三十页，共五十五页。,优化晚期乳腺癌一线化疗策略,1,第三十一页，共五十五页。,中国晚期乳腺癌专家共识(2022版)联合化疗和单药化疗都是合理的选择。对于晚期乳腺癌患者，治愈已不是治疗目的，应尽量保证患者生存 质量，尽可能考虑单药化疗作为首选方案46-48。基于现有数据46，48，对于病情进展迅速、存在内脏危象或需要 迅速缓解病症、控制疾病进展的患者，可选择联合化疗。,对于进展迅速的晚期乳腺癌联合化疗是优选的一线治疗手段,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与标准(2022版),荟
12、萃分析：联合化疗缓解率显著优于单药序贯化疗,第三十二页，共五十五页。,一线联合化疗方案选择需关注的因素,第三十三页，共五十五页。,蒽环紫杉类在(新)辅助治疗中广泛应用使卡培他滨在晚期乳腺癌一线治疗中比例大幅提高,2002-2022年蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降，从41到21；紫杉类保持在50%新型化疗药物中，卡培他滨在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高，从3到20 长春瑞滨比例下降，从 15%到10%；吉西他滨一直保持在 2.5%的低水平,S.Verma,et al.ESMO 2022 Abst 282.Annals of Oncology 2022;21(Suppl 8):viii98
13、.,5EU(西班牙，意大利，德国，英国，法国),蒽环类,紫杉类,蒽环类,紫杉类,卡培他滨,晚期乳腺癌,5EU(西班牙，意大利，德国，英国，法国),早期乳腺癌,第三十四页，共五十五页。,心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤,XT、GT、GC晚期乳腺癌治疗一线优选方案,临床肿瘤学杂志 2022;18(10):925-934.NCCN乳腺癌指南.Ver1 2022&Ver 2 2022,业内专家对蒽环类药物心脏毒性的担忧,2015年NCCN指南,第三十五页，共五十五页。,XT vs.紫杉类联合蒽环类一线治疗转移性乳腺
14、癌,一项前瞻性，多中心，随机对照期临床研究,D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology 2022;21:4854.,第三十六页，共五十五页。,XT vs.ET:疗效相当，TTP及OS均无显著差异,TTP至肿瘤进展时间,OS总生存期,D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology 2022;21:4854.,p=0.735,ETn=136XTn=136,p=0.744,ETn=136XTn=136,生存概率%,生存概率%,ET10.6,XT11,TTP月,OS月,ET37.6,XT35.7,第三十七页，共五十五页。,XT vs.ETXT方案
15、血液学毒性及心脏毒性更低,*统计的为3-4级不良事件，其余为2-3级,非血液学不良事件,D.Mavroudis,et al.Annals of Oncology 2022;21:4854.,血液学不良事件,第三十八页，共五十五页。,X-based联合化疗有效控制乳腺癌肝转移,卡培他滨是乳腺癌肝转移患者TTP和OS的独立预后因素卡培他滨在正常和肿瘤转移的肝脏浓度明显高于其他组织,Liu XH,et al.Curr Med Res Opin 2022 Jun;30(6):1017-24.Miwa M,et al.Eur J Cancer.1998Jul;34(8):1274-81.,第三十九页，共
16、五十五页。,2,优化晚期乳腺癌一线化疗策略,第四十页，共五十五页。,内分泌治疗耐药定义,常见内分泌治疗耐受主要表现为三种模式：泛耐受：肿瘤对内分泌治疗原发耐受，无论何种内分泌治疗均无效药品特异性耐受：肿瘤为激素依赖性，但对一种或几种内分泌治疗耐受获得性耐受：初始内分泌治疗有效，但在随后治疗过程中进展NCCN指南对内分泌治疗耐药的定义连续3个内分泌治疗方案后无获益,Ellis M,et al.Oncologist.2004;9 Suppl 3:20-6.,第四十一页，共五十五页。,对于进展缓慢的晚期乳腺癌单药化疗是优选的一线治疗手段,2022ESMO晚期乳腺癌指南：在没有快速进展、威胁生命的内脏转移或需要快速缓解病症/疾病的情况下MBC 患者首选化疗首选单药序贯方案,2022 ESMO指南,荟萃分析：单药序贯化疗总生存与联合化疗相似,第四十二页，共五十五页。,X单药一线治疗晚期乳腺癌疗效可靠，显著改善患者生存,mPFS达 6.0-7.9 个月，mOS达18.6-29.4 个月Stockler 等研究中，卡培他滨单药较 CMF 显著延长总生存,对前瞻性、II/III期卡培他滨单药一线治疗
