1、前列腺上皮内瘤与前列腺癌,沈 华南京医科大学附属明基医院泌尿外科,第一页，共三十六页。,Contents,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第二页，共三十六页。,概述,前列腺上皮内瘤(prostatic intraepithelial neoplasia，PIN)与前列腺癌(PCa)密切相关。高分级前列腺上皮内瘤(HGPIN)被视为PCa的癌前病变。如果活检发现HGPIN，那么提示有进展为PCa的可能，有必要随访检查，以明确有无并存的PCa。,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第三页，共三十六页。,PIN的形态特征和分级,1986年McNea
2、l和Bostwick首次提出前列腺导管内增生的概念，认为这种改变是PCa的前期病变，并根据异型性程度将其分成三级(I、II及III级)。1989年，在美国Bethesda召开的国际会议上，专家们一致建议用PIN取代前列腺导管内增生及其他的同义词。,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第四页，共三十六页。,PIN指的是前列腺导管、小导管和腺泡具癌变倾向的一系列形态学改变。光镜下特征：-前列腺导管和腺体有不同程度的细胞增生，其细胞形态类似于癌，细胞核增大，可见核仁。-与PCa不同的是，PIN可保存完整的或明显的基内幕胞层，而PCa那么缺乏基内幕胞层。,南京医科大学附属明基医
3、院泌尿外科,Company Logo,第五页，共三十六页。,PIN I级,PIN II级,PIN III级,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第六页，共三十六页。,Bostwick DG,Amin MB,Dundore P,et al.Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia.Hum Pathol,1993,24:298-310.,HGPIN,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第七页，共三十六页。,153例HGPIN患者进展为PCa的危险因
4、素的多变量分析：建议对此两种HGPIN应及早重复多点活检。应该要求病理科医师报告HGPIN的组织形态。,Mendrinos SE,Amin MB,Lim SD,et al.Predictive value of pathologic parameters of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia(HGPIN)in the initial biopsy for the subsequent detection of prostatic carcinoma(PCa).Mod Pathol,2004,171(1):168A.,HGPIN组织结
5、构是独立预测因素-小乳头状和筛状HGPIN更易进展为PCa,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第八页，共三十六页。,PIN与PCa的相关性,Davidson D,Bostwick DG,Qian J,et al.Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinoma:predictive accuracy in needle biopsies.J Urol,1995,154:1295-1299.,36%的HGPIN患者进一步检查发现有PCa 活检无PIN的病例，仅13%发生PCa,
6、PIN活检阳性者，随着时间的推移，其PCa的发生率进一步增加：1年以内发生率32%1年以上发生率38%,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第九页，共三十六页。,1,临床病理学证据,遗传和分子学证据,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十页，共三十六页。,1.临床病理学证据,HGPIN 和 PCa 联系的证据：,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十一页，共三十六页。,一份老年人前列腺尸解研究显示：-HGPIN的患病率随着年龄的增长而增加，至少比PCa的发病年龄早5年以上。,一份类似的关于年轻男性的研究显示：-2029
7、岁PIN的发病率是9，在3039岁是22。-说明PIN开展到PCa大约需要10年的时间。,Boetwick DG,Brawer MK.Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate canccr.Cancer.1987,59:788-794.,Sakr WA.Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia.Eur Urol.2000,30:138-144.,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十二页
8、，共三十六页。,Bostwick and Brawer 证明：在恶性前列腺疾病中HGPIN频率相对于良性前列腺是显著增长的。,McNeal and Bostwick 尸检发现：有癌症的前列腺逐层切片82存在HGPIN，在相同年龄的良性前列腺中只有43的发病率。,Boetwick DG,Brawer MK.Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate canccr.Cancer.1987,59:788-794.,McNeal JE,Bomwick DG.Intraductal dysplasin:a prem
9、alignsnt lesion of the prostate.Hum Pathd.1996,17:64-71.,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十三页，共三十六页。,Qian 等发现RRP标本中86包含HGPIN，一般是2mm内的病灶。PCa中HGPIN的范围相对于没有癌症者也是增加的。HGPIN在小腺癌中比大的腺癌更常见，推测因为大的肿瘤过度生长湮没了HGPIN。,Qian J.The extent and muhicontricity of higl-grade prommic intmepithelial neoplasia in clinically l
10、ocalized prostatic adenoeareinonm.Hum Pathd,1997,28:143-148.,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十四页，共三十六页。,PIN在前列腺中的分布,Paeelli A,Boetwick DG.Clinicalsignificance of higII-grade prostatic intlaepithelial neoplasia in transurethral resection specimensUrology,1997,50:355-359.,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,
11、第十五页，共三十六页。,同PCa一样，PIN也多发于前列腺外周带，并通常位于PCa附近，与PCa的相对体积变化呈相反方向。HGPIN和PCa通常是多中心的，RRP标本中72HGPIN是多中心的。非移行带63 移行带7 全部区域的单个病灶2,Naya Y.Can the number of cores with high-grade prostate intraepithelial neoplasia predict cancer in men who undergo repeat biopsy?Urology,2004,63:503-508.,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company
12、Logo,第十六页，共三十六页。,PIN所致的PSA水平通常处于PCa和正常水平之间。活检有HGPIN而无伴随PCa的情况下，假设继续活检，发现PCa的可能性很高(24%73%)，而当DRE疑心PCa时接近100%。,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十七页，共三十六页。,2.遗传和分子学证据,HGPIN和PCa有类似的基因改变。在HGPIN中频繁的改变包括在第八染色体着丝粒区域的增加或减少，经常伴随着8p区域的缺失和8q区域的增加。研究显示：7、8、10、12号和Y染色体丧失比例在PIN和PCa中分别为50和51，29的PIN和42的PCa有8p、10q和16q等
13、位染色体的丧失。DNA非整倍体的PIN常出现在非整倍体PCa附近。,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十八页，共三十六页。,其他的遗传改变包括HGPIN和PCa中端粒的缩短，这会导致遗传不稳定。有报道指出：16的HGPIN患者有端粒末端转移酶活动，在浸润性PCa患者那么是85。这也许可以作为一个重要的前列腺肿瘤标记物。,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第十九页，共三十六页。,Park等在PIN基因工程小鼠模型上展示了由LGPIN进展到HGPIN、PCa的演变过程：PIN在表型和基因型上界于正常前列腺上皮和PCa之间，如果细胞分化或生长调控
14、进一步被破坏，那么导致PCa的发生。PIN与PCa的基因型改变相类似。,Park JH,Walls JE,Galvez JJ,et al.Prostatic intraepithelial neoplasia in genetically engineered mice.Am J Pathol,2002,161:727-735.,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第二十页，共三十六页。,Ashida等运用激光显微切割技术别离正常前列腺、PIN及PCa细胞，利用基因芯片观察差异基因表达情况，结果显示：与正常前列腺上皮细胞比较，PIN和PCa细胞共同表达了21个上调基因和
15、63个下调基因。这些基因在PCa的形成中发挥了重要的作用。,Ashida S,Nakagawa H,Katagiri T,et al.Molecular features of the transition from prostatic intraepithelial neoplasia(PIN)to prostate cancer:genome-wide gene-expression profiles of prostate cancers and PINs.Cancer Res,2004,64:5963-5972.,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第二十一页，
16、共三十六页。,随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，发现HGPIN和PCa均表达细胞粘连分子E-cadherin、生长因子及受体HER-2、EGFD、癌基因和抗癌基因如ras、c-myc、p53和Rb等。在HGPIN中可以发现NKX3.1和p27(Kipl)的低表达，在PCa中可以见到类似的低活性。变异的肿瘤蛋白p53和p53过表达已经被证明在一些PIN病变中。,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第二十二页，共三十六页。,癌前病变,南京医科大学附属明基医院泌尿外科,Company Logo,第二十三页，共三十六页。,PIN的临床处理,PIN与PCa密切相关，特别是HGPIN又公认为PCa的癌前病变，所以像其他癌前疾病一样应该得到临床治疗。对PIN尤其HGPIN患者进行治疗可能会降低其PCa的发病率，有助于预防PCa，亦可能延缓PCa的侵袭过程，从而推迟患者手术或放疗时间，提高患者的生活质量。,Steiner MS.Highgrade prostatic intraepithelial neoplasia is a disease.Curr Urol Rep,20
