1、特殊人群用药,第一页，共七十九页。,妊娠和哺乳期妇女用药小儿用药老年人用药,第二页，共七十九页。,第一节妊娠和哺乳期妇女用药,第三页，共七十九页。,妊娠和哺乳期妇女用药,历史回忆：,1949年己烯雌酚，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。这一事件在60年代引起一场狂澜，即所谓DES己烯雌酚事件。,第四页，共七十九页。,50年代链霉素导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物导致新生儿甲状腺肿大,第五页，共七十九页。,60年代 反响停事件Thaladomide，沙利度胺 60年代，西德研制，治
2、疗妊娠反响。效果很好，在全世界17个国家使用。但不久有15000名有海豹畸形Phecomelia的新生儿或肢体畸形儿出生。,第六页，共七十九页。,60年代 反响停事件 反响停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。“20世纪最大的药物灾难,第七页，共七十九页。,反响停引起的海豹肢,第八页，共七十九页。,60年代前人们普遍认为，胎盘有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。反响停的灾难急剧地改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。,反响停引起的海豹肢,第九页，共七十九页。,从以上例如，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘
3、或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。妊娠和哺乳期合理用药保证母婴平安,母体的药动、药效学特点胎盘屏障胎儿体内的药动、药效学特点,第十页，共七十九页。,妊娠期临床合理用药,第十一页，共七十九页。,妊娠期影响药动学的母体生理性改变,生理性指标 改变程度心输出量增加3050心率增加20%子宫血流量 增加95%肾血流量增加6080肝血流量增加75%血浆容量增加50%血浆蛋白浓度下降30%胃肠张力/运动下降30%肾小球滤过率增加50%,第十二页，共七十九页。,一、妊娠期药动学特点,第十三页，共七十九页。,一、妊娠期药动学特点,第十四页，共七十九页。,一药物在妊娠母体内药动学,1、吸收 胃酸分泌减少
4、弱酸性药物胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱口服药物吸收延缓，tmax延长，Cmax下降早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响 呼吸道吸入给药经肺泡摄取的药量增加,第十五页，共七十九页。,2、分布：药物分布容积增加妊娠期血容量约增加35-50%，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，如无其他药代动力学变化，血药浓度，故需要药量 游离型药物比例增加血浆白蛋白相对，蛋白结合位点，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度。,一药物在妊娠母体内药动学,第十六页，共七十九页。,体外试验游离型增加的常用药,地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等
5、,一药物在妊娠母体内药动学,第十七页，共七十九页。,3、代谢生物转化：肝药酶活性变化，活性，那么药量须加大 如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等,一药物在妊娠母体内药动学,第十八页，共七十九页。,4、排泄经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50%。如：注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积,一药物在妊娠母体内药动学,第十九页，共七十九页。,二药物在胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿 形成一个生物学和药代动力学的单位。胎盘是将母体血和胎儿血隔开的屏障 由叶状绒毛膜和底蜕膜构成,第二十页，共七十九页
6、。,胎盘转运药物的方式,1被动扩散 脂溶性、解离度、分子量、血浆蛋白结合率2主动转运 需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血 3胞饮作用 蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运,二药物在胎盘的转运,第二十一页，共七十九页。,胎盘转运药物,胎盘的有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运早期：胎盘较厚，药物难以扩散晚期：胎盘变薄疾病影响胎盘转运，如合并先找子痫，糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，胎盘屏障受到破坏,二药物在胎盘的转运,第二十二页，共七十九页。,药物在胎盘中的分布随着妊娠时间的增加，脐血流量增加，导致药物在胎盘内分布量增加 代谢 胎盘可代谢某些药
7、物，使药物活性降低,二药物在胎盘的转运,第二十三页，共七十九页。,三药物在胎儿体内过程,1、吸收：胎盘屏障大多数游离型药物 羊水肠道循环胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出游离药物为主 大局部经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须经过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除,第二十四页，共七十九页。,2、分布肝内药物分布较其它器官多60-80%血流进入肝脏 血脑屏障较差药物易进入中枢神经系统血浆蛋白含量较低进入组织的游离型药物增多脂肪少影响脂溶性药物分布,三药物在胎儿体内过程,第二十五页，共七十九页。,2、分布脐静脉血还可经门脉或静脉导管进入下腔静脉，而到达右心房，减少了
8、药物在肝内的代谢，增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度，这一点在母体快速静脉给药的时候应予以足够重视。,三药物在胎儿体内过程,第二十六页，共七十九页。,3、代谢生物转化肝脏活性为成人的30%-60%代谢酶种类少，活性低 肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差如：水杨酸盐、氯霉素,三药物在胎儿体内过程,第二十七页，共七十九页。,4、排泄肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差，易引起药物在胎儿体内蓄积如：四环素，胎儿体内药物最终排除需依靠母体主要消除方式返运回母体，由母体消除,三药物在胎儿体内过程,第二十八页，共七十九页。,4、排泄药物代谢物极性大，脂溶性低不易通过胎盘屏障
9、，进入母血的速度降低，在胎儿体内蓄积：如：地西泮的代谢物甲基地西泮胎儿肝脏蓄积，沙利度胺,三药物在胎儿体内过程,第二十九页，共七十九页。,二、妊娠期临床用药,一不同孕期的用药特点,二妊娠期用药的临床评价,第三十页，共七十九页。,根据畸胎的形成，胎儿发育阶段可分为三个时期：1细胞增殖早期 大约为受精后至18天左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。,一不同孕期的用药特点,第三十一页，共七十九页。,2器官发生期 为药物致畸的敏感期，受精后3周至3个月高敏感期为妊娠21一35天胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对
10、胎儿的致略作用可表现为形态，也可表现为功能敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关,一不同孕期的用药特点,第三十二页，共七十九页。,3胎儿形成期 妊娠3个月至足月，为胎儿发育的最后阶段，器官形成过程已大体完成此期除中枢神经系统或生殖系统可因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸但根据致畸因素的作用强度及持续时间也可影响胎儿的生理功能和发育成长。,一不同孕期的用药特点,第三十三页，共七十九页。,二妊娠期用药的临床评价,1、药物对胎儿的危害FDA就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：A、B、C、D、X 五类,第三十四页，共七十九页。,A类：已证实此类药物对胎儿无不良影响B类：
11、动物及人体，未证实对胎儿有危害C类：对动物及人体无充分研究，或对动物胎儿有不良影响。但对人体尚无报道 D类：可能对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的必要性超过其危害 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物,二妊娠期用药的临床评价,第三十五页，共七十九页。,表1 妊娠头3个月用药参考,第三十六页，共七十九页。,2.妊娠期用药原那么：单药有效那么不联合用药有疗效肯定的老药不用尚难确定对胎儿不良影响的新药小剂量有效那么防止大剂量早孕期间防止使用C、D类药物如病情急需用对胎儿有危害大的药物，先终止妊娠再用药,二妊娠期用药的临床评价,第三十七页，共七十九页。,3.药物对胎儿的不良影响 1畸形 妊娠早期沙立度
12、胺反响停肢体、耳、内脏畸形 雌激素、孕激素和雄激素性发育异常 叶酸拮抗剂如氨基蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂 烷化剂氮芥类泌尿生殖系异常，指趾畸形 抗癫痫药苯妥英钠、三甲双酮等、抗凝药华法林、酒精等均能引起畸形,二妊娠期用药的临床评价,第三十八页，共七十九页。,2中枢抑制和神经系统损害 妊娠期镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺类药物，可抑制胎儿神经的活动，并改变脑的发育 产程中麻醉剂如乙醚、氯仿等、镇痛药如吗啡、哌替啶、安定药如地西泮，可引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害，娩出的新生儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭,第三十九页，共七十九页。,3溶血 抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类、解热镇
13、痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，可引起溶血。4出血 妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。,第四十页，共七十九页。,5其他不良影响 氨基糖苷类抗生素胎儿永久性耳聋、肾脏损害 四环素妊娠5个月后用婴儿牙齿黄染，骨生长障碍 噻嗪类利尿药死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少症 氯喹视神经损害，智力障碍、惊厥 氯丙嗪长期应用视网膜病变,第四十一页，共七十九页。,5其他不良影响 过量维生素D新生儿血钙过高，智障缺乏维生素A白内障氯霉素灰婴综合症,第四十二页，共七十九页。,三、妊娠期常用药物,1、抗感染药物1抗生素妊娠期间可平安使用的青霉
14、素、第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期，在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药红霉素，治疗支原体感染，因较难通过胎盘屏障，对胎儿影响不大克林霉素，常用于治疗羊水内厌氧菌感染,第四十三页，共七十九页。,三、妊娠期常用药物,1、抗感染药物1抗生素慎用氨基糖苷类抗生素：庆大霉素C、链霉素、卡那霉素D损害听神经 氯霉素D灰婴综合症代谢差四环素D在妊娠4-5个月胎儿骨和牙齿发育阶段给四环素，可使骨和牙齿黄染，骨骼发育不全,第四十四页，共七十九页。,三、妊娠期常用药物,1、抗感染药物1抗生素慎用喹诺酮类C动物实验影响关节发育磺胺类与甲氧苄啶叶酸代谢抑制剂。复方磺胺甲噁唑在妊娠早期
15、应用，出生缺陷发生率明显升高,第四十五页，共七十九页。,三、妊娠期常用药物,1、抗感染药物2抗病毒药病毒唑利巴韦林，待研究阿昔洛韦B、齐多夫定C，治疗孕妇获得性免疫系统缺陷症AIDS效果明显,第四十六页，共七十九页。,三、妊娠期常用药物,1、抗感染药物3抗真菌药克霉唑B、咪康唑C、两性霉素B、制霉菌素白色念球菌感染4抗寄生虫药甲硝唑有争议氯喹优于奎宁,第四十七页，共七十九页。,2、作用于心血管系统的药物1抗高血压药：5%10%并发高血压或子痫症受体阻断剂C：普萘洛尔、阿替洛尔半衰期长，对血压控制稳定受体阻断剂C：哌唑嗪；钙拮抗剂C中枢作用降压药B：甲基多巴、可乐定禁用噻嗪类利尿药C有致畸作用，
16、可致水电解质平衡失调,第四十八页，共七十九页。,2、作用于心血管系统的药物2抗心律失常药和强心苷：地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、维拉帕米C类，治疗剂量未见致畸作用，但应注意观察病情，实施心脏监测，及时调整剂量利多卡因B高浓度可抑制新生儿中枢神经系统胺碘酮D对胎儿心脏及甲状腺功能有影响，早期防止使用，仅用于其他药物治疗无效而危及生命的心律失常,第四十九页，共七十九页。,2、作用于心血管系统的药物3抗凝血和溶血栓药：妊娠是一种高凝状态，静脉血栓是一种主要并发症肺栓塞是孕妇死亡的常见原因香豆素类X致畸、禁用肝素C不能通过胎盘屏障，对胎儿平安，但分娩时应减少剂量，同时监测凝血酶原时间，发现出血倾向可用鱼精蛋白对抗,第五十页，共七十九页。,3、作用于神经系统的药物1镇痛药吗啡B能通过胎盘屏障，孕妇长期使用吗啡成瘾者，新生儿可出现戒断病症哌替啶对新生儿的影响与药量及用药至胎儿娩出时间间隔有关，应防止引起新生儿呼吸抑制2解热镇痛药非甾体类抗炎药多属B、C类，后期28周后为D类，因干扰血小板血栓素A2合成，易引起产后出血,第五十一页，共七十九页。,3、作用于神经系统的药物3麻醉药：产程中使用可致呼吸抑制
