1、特异性T淋巴细胞应答(yngd),概论T细胞(xbo)对抗原的识别T细胞活化的过程效应T细胞的应答效应,第一页，共一百零六页。,概论(giln),未与特异抗原相遇的成熟T细胞，即初始T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽：MHC分子复合物特异结合称为抗原识别。在其它辅助因素作用下，T细胞活化(huhu)、扩增，分化成为能清除病原微生物的效应T细胞的过程称为免疫应答。其分为三个阶段：抗原识别阶段；T细胞活化、增殖、分化阶段；效应细胞产生及效应阶段。,第二页，共一百零六页。,第三页，共一百零六页。,第四页，共一百零六页。,第五页，共一百零六页。,第一节 T细胞(xbo)对抗原的识别,APC向T细胞
2、提呈抗原的过程APC与T细胞的相互作用TCR识别抗原的特点(tdin)TCR识别抗原肽的MHC限制性 T细胞进行抗原识别的部位,第六页，共一百零六页。,APC向T细胞(xbo)提呈抗原的过程,抗原提呈细胞的抗原肽：MHC分子复合物与T淋巴细胞表面的TCR结合，成为TCR/抗原肽：MHC分子三元(sn yun)体，提呈给T淋巴细胞从而活化T细胞的全过程。,第七页，共一百零六页。,APC与T细胞(xbo)的相互作用,T细胞进行(jnxng)抗原识别的部位TCR与P-MHC结合的分子结构T细胞与APC的非特异结合T细胞与APC的特异性结合T细胞突触,第八页，共一百零六页。,T细胞(xbo)进行抗原识
3、别的部位,一般来说免疫应答发生在外周淋巴(ln b)组织，如淋巴(ln b)结、脾。所有上述外周淋巴组织中都有能捕获这些抗原的APC，它们携带经过处理的抗原至淋巴结的副皮质区及脾的小动脉周围淋巴鞘处，与T细胞结合，提呈抗原，进而活化T细胞。,第九页，共一百零六页。,第十页，共一百零六页。,T细胞(xbo)与APC的非特异结合,表面粘附分子的结合 1.无特异性 2.低亲和性 3.短暂性无相应(xingyng)特异抗原结合即分离，T再次进入淋巴循环,第十一页，共一百零六页。,T细胞(xbo)与APC的特异性结合,非特异结合后，TCR识别并结合p-MHC，CD3传递特异性识别信号：LFA-1构象改变
4、，与ICAM亲和力增强（结合可达数天）CD4/CD8增强TCR-p-MHC亲和力共刺激分子互相结合，提供协同刺激信号T细胞(xbo)突触的形成：,第十二页，共一百零六页。,T细胞(xbo)与APC的非特异性结合,TCR搜索(su su)特异性Ag肽-MHC复合物,免疫(miny)突触,成功,失败,分离,第十三页，共一百零六页。,T细胞(xbo)突触（T cell synapse),免疫突触：T细胞在和APC识别结合的过程(guchng)中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。中心：TCR-肽-MHC复合物内层：B7-CD28；CD
5、58-CD2外围：IFA-1ICAM-1；CD45等,第十四页，共一百零六页。,免疫(miny)突触的平面模式图,第十五页，共一百零六页。,TCR与P-MHC结合(jih)的分子结构,和链可变区的CDR1和CDR2区：MHC分子(fnz)的多态区和抗原肽的两端CDR3区结合抗原肽中央的T细胞表位处所以决定TCR识别抗原特异性的是CDR3区。,第十六页，共一百零六页。,TCR的MHC限制性识别(shbi),第十七页，共一百零六页。,第十八页，共一百零六页。,第十九页，共一百零六页。,第二十页，共一百零六页。,第二十一页，共一百零六页。,MHC限制性,任何个体T细胞仅识别由同一个体APC表面(bi
6、omin)的MHC分子提呈的抗原肽,第二十二页，共一百零六页。,第二节 T细胞活化(huhu)的过程,T细胞活化(huhu)涉及的分子 T细胞活化的信号转导途径 T细胞活化信号涉及的靶基因抗原特异性T细胞克隆性增值和分化,第二十三页，共一百零六页。,T细胞活化、增殖(zngzh)、分化,活化CD4+T细胞(xbo)双信号CD8+T细胞双信号+CD4+T辅助增殖IL-2/IL-2R克隆性增殖分化CD4+T细胞Th1和Th2CD8+T细胞CTL,第二十四页，共一百零六页。,T细胞(xbo)活化涉及的分子,T细胞活化的第一信号T细胞活化的第二信号细胞因子促进(cjn)T细胞充分活化,第二十五页，共一
7、百零六页。,T细胞(xbo)活化的第一信号,来自抗原与其受体的结合(jih)，即抗原识别 TCR与抗原肽：MHC分子复合物的结合。CD3、CD4/CD8转导信号,第二十六页，共一百零六页。,T细胞(xbo)活化的第二信号,T细胞表面的CD28与APC上的协同刺激分子B7-1（CD80）和B7-2（CD86）的结合。促IL-2合成无第二信号，导致T细胞无能(wnng)，维持免疫耐受,第二十七页，共一百零六页。,细胞因子促进(cjn)T细胞充分活化,T细胞的充分活化还有赖于许多(xdu)细胞因子的参与。IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等,第二十八页，共一百零六页。,第二十九页，共一百零六页
8、。,第三十页，共一百零六页。,第三十一页，共一百零六页。,协同刺激分子提供的第二信号在T细胞活化上起重要作用：1、若缺乏协同刺激分子提供的第二信号，T细胞不能充分活化，也不能发挥效应。2、抗原识别时没有协同刺激信号(xnho)，则使抗原特异性T淋巴细胞凋亡，或被诱导呈无能状态(anergy)。,第三十二页，共一百零六页。,抗原特异性T细胞克隆(k ln)性增值和分化,抗原激活成熟的T细胞(xbo)后，诱使其表达多种细胞(xbo)因子及其受体如IL-2、IL-2R经自分泌或旁分泌作用，使T细胞克隆扩增，并使其子代细胞分化成效应细胞。IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18
9、等也发挥重要作用。,第三十三页，共一百零六页。,抗原特异性T细胞克隆(k ln)性增值和分化,T细胞增值后，定向(dn xin)分化为效应T细胞CD4：Th0Th1、Th2Tr、TmCD8：Th细胞依赖性 Th细胞非依赖性,第三十四页，共一百零六页。,活化(huhu)T细胞的转归,第三十五页，共一百零六页。,第三十六页，共一百零六页。,T淋巴细胞活化(huhu)信号的转导过程,概论信号的跨膜传递(chund)和转导通路的启动抗原激活信号胞内转导的主要途径T细胞信号转导抑制剂,第三十七页，共一百零六页。,第三十八页，共一百零六页。,第三十九页，共一百零六页。,概论(giln),T、B淋巴细胞抗原
10、受体特异性结合抗原后，将胞外刺激信号传递至细胞内部，使转录(zhun l)因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为信号转导（signal transduction）。指一种信号形式转换成另一种形式。通过信号转导，细胞外信号被转换成胞内的生化事件，使信号进入细胞核，引起基因的转录激活和表达。,第四十页，共一百零六页。,信号转导过程中涉及到的主要(zhyo)分子及事件,受体、聚合、靠拢/接触、相互磷酸化/反向磷酸化PTK：分为受体型(txng)（跨膜型）及非受体型(txng)（胞内型）两大类。免疫细胞激活一般涉及非受体型(txng)PTK，又可进一步分为受体关联性和游离于胞质中的两种。PT
11、PAdapter：接头蛋白/转接蛋白/信号分子、LAT、SH2携带蛋白/SHC、BLNKSH2结构域磷酸化、去磷酸化转录因子、转位、转录基因调控区（启动子、增强子）,第四十一页，共一百零六页。,参与T、B细胞激活信号转导的一些蛋白激酶家族(jiz)（A）和PTK Src分子结构示意图（B）,第四十二页，共一百零六页。,信号的跨膜传递(chund)和转导通路的启动,抗原作用下跨膜分子(fnz)信号转导成分的多聚化CD45对PTK Src的去抑制作用T细胞识别信号转导的起始步骤,第四十三页，共一百零六页。,抗原作用下跨膜分子(fnz)信号转导成分的多聚化,抗原和细胞表面受体分子的结合，引起细胞膜上
12、相关分子的一个重要物理变化多聚作用（multimerization）。对T细胞指得是参与T细胞激活的各种跨膜分子如TCR/CD3、辅助(fzh)受体CD4或CD8、CD45等相互靠拢成簇（clustering）受体关联性酪氨酸激酶相互靠近，相互磷酸化或反式磷酸化（trans-phosphorylation）,第四十四页，共一百零六页。,CD45对PTK Src的去抑制作用,PTK Csk专以PTK Src分子C端505位抑制性酪氨酸为靶目标。在Csk的作用(zuyng)下，该酪氨酸残基一直处于和磷酸根相结合的状态。由此形成了Src的SH2结构域和同一个分子上C端pY相结合的条件，这一结合使分子
13、的C端卷曲起来，遮掩了PTK Src活性中心即催化结构域上的激活性酪氨酸残基Y394，使之不能发生磷酸化。因而，在未致敏T细胞中，PTK Src是没有活性的。,第四十五页，共一百零六页。,CD45对PTK Src的去抑制作用,CD45分子胞内段上有两个结构域行使蛋白酪氨酸磷酸酶的功能。迅速作用(zuyng)于Src(主要是Fyn和Lck)分子C端的pY505，后者脱磷酸化后，Src分子的SH2即不再作用于pY505，放开C端，将PTK的活性中心暴露出来，为Fyn和Lck分子有效地发生相互磷酸化创造了条件。,第四十六页，共一百零六页。,PTK Src分子C端酪氨酸残基的磷酸化和脱磷酸化对受体关联
14、性酪氨酸激酶(jmi)活性的调节,第四十七页，共一百零六页。,T细胞识别(shbi)信号转导的起始步骤,抗原作用下信号转导分子发生多聚化，PTP CD45解除PTK Src分子C端对激酶活性的抑制作用胞内PTK Src分子(Fyn，Lck)因相互磷酸化而被激活激活的PTK Src使CD3分子(主要是CD3连)胞内段ITAM中的酩氨酸发生磷酸化；磷酸化的ITAM借助和SH2结合，招募PTK syk家族(jiz)中的重要成员ZAP-70；然后，已活化的Src使得招募至CD3链附近的ZAP-70分子发生磷酸化。,第四十八页，共一百零六页。,T细胞识别信号转导的起始(q sh)步骤,蛋白激酶ZAP-7
15、0因磷酸化而激活(j hu)，引起跨膜的转接蛋白LAT胞内段上多个酪氨酸残基发生磷酸化(以Yp或pY表示)。磷酸化的LAT(有可能还通过另转接蛋白SLP-76)把各种带有SH2结构域的信号蛋白招募至TCR/CD3附近，其中包括胞膜内侧的磷脂酶C(PLC-)和转接蛋白Grb-2。后两者启动（或参与启动）两条不同的信号转导途径。,第四十九页，共一百零六页。,TCR活化(huhu)信号胞内转导的主要途径,磷脂酰肌醇途径/PLC-活化：含有SH2功能区的磷脂酶C-（phospholipse C-，PLC-）MAP激酶相关(xinggun)途径/MAP激酶活化：丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen ac
16、tivated protein kinase）,第五十页，共一百零六页。,T细胞(xbo)抗原识别信号转导的两条主要途径,第五十一页，共一百零六页。,T细胞(xbo)信号转导抑制剂,免疫嗜素（immunophilin）：T细胞专门和抑制剂起作用的蛋白质，它们可以和信号转导途径(tjng)中的一些成分竞争性结合而阻断信号的传递。CsA、FK506、rapamycin,第五十二页，共一百零六页。,第五十三页，共一百零六页。,第四节 转录因子活化(huhu)及基因表达,转录因子活化：转录因子即DNA结合蛋白(dnbi)，可结合到有关基因的调控区，增强启动子的活性，而促使转录开始。如：AP-1、NF-B、NFAT等。T细胞基因表达：转录因子、细胞因子、MHC类分子、CD40L、Fas,第五十四页，共一百零六页。,效应(xioyng)T细胞的应答效应,细胞免疫的重要效应细胞有两类。其一是Th1型CD4+Th细胞，经活化M而诱生炎症，在宿主抗胞内病原感染中起重要作用(zuyng)。其二是CD8+CTL，它藉分泌细胞毒素杀伤表达抗原的靶细胞。,第五十五页，共一百零六页。,一、Th细胞(xbo)的效应
