1、前 列 腺 癌 中国医学科学院肿瘤医院 刘新帆,第一页，共一百六十九页。,第二页，共一百六十九页。,一、流行病学,1.前列腺癌的发生 前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当 于女性的乳腺癌。80 岁以上男性 80%为 BPH 所困扰，其中 25%需外科解除尿路梗阻;所有50岁以上男性 10%30%已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态，某种分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少，移居美国后，那么临床发病显著上升。,第三页，共一百六十九页。,同样的遗传背景和位置环境，精囊腺 极少异常增殖，认为前列腺 起源于泌尿生殖窦，而精囊源于Wolffian 管中肾管
2、，但尿道球部腺Cowper)亦源于泌 尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。生存于同样的环境，只有 人类和狗 有 BPH 和前 列腺癌的高发生率，其它有前列腺的动物均低发。发生比率 人类 BPH 1/2 前列腺癌 1/11 马、牛、猫、兔、鼠等 1/106,第四页，共一百六十九页。,2.发病及死亡资料 世界恶性肿瘤新病例数万及发病构成%男性 女性 1 肺癌 66.7(17.6)乳腺癌 71.9(19.1)2 胃癌 47.2(12.3)子宫颈癌 43.7(11.6)3 结直肠癌 33.1(8.6)结直肠癌 34.6(9.2)4 前列腺癌 29.1(7.6)胃癌 28.2(7.5)5 口咽癌 27.0(
3、7.0)肺癌 21.9(5.8)6 肝癌 21.4(5.6)卵巢癌 16.2(4.3)7 食道癌 19.6(5.1)口咽癌 14.3(3.8)8 膀胱癌 18.2(4.7)子宫体癌 14.0(3.7)9 淋巴瘤 18.1(4.7)淋巴瘤 13.5(3.6)10白血病 12.1(3.1)食道癌 10.8(2.9),第五页，共一百六十九页。,世界男性恶性肿瘤新病例数万比较 兴旺国家 开展中国家 中国1 肺 41.5 胃 28.0 胃 17.632 结直肠 22.5 肺 26.1 肺 11.543 前列腺 21.8 口咽 18.7 肝 9.694 胃 19.3 肝 16.8 食道 8.935 膀胱
4、11.0 食道 15.3 结直肠 4.50 我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为 0.6%,第六页，共一百六十九页。,前列腺疾患占据美国第二大医疗消费NKUDAR 1990 就医 住院 死亡 费用亿BPH 1,709,053 482,349 2,339 18.2前列腺癌 887,341 246,201 36,204 9.7前列腺炎 1,850,593 108,024 672 2.9 总计 4,446,987 836,573 39,215 30.8,第七页，共一百六十九页。,前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌美国癌症协会 前列腺癌 乳腺癌 新病例数 1992 132,000 181,000
5、2001 198,000 占男性恶性肿瘤 31%终身发病几率 1/11 1/9 5 年生存率 74%77%年死亡病例数 1958 14,071 22,460 1988 28,982 42,172 1992 34,000 46,300 2001 31,500 占男性恶性肿瘤 11%病患死亡率 25.7%25.5%,第八页，共一百六十九页。,不同国家年龄调整死亡率1/10万美国癌症协会 1992 前列腺癌 乳腺癌 瑞士 22.0 3.0 挪威 21.2 3.2 冰岛 19.8 2.9 瑞典 19.0 3.2 丹麦 17.7 28.3 荷兰 17.7 26.8 法国 17.3 19.6 德国 16.
6、7 23.2 加拿大 16.7 24.2 澳大利亚 16.6 20.6 美国 15.7 22.4 英国 15.6 29.4 意大利 11.8 20.6,第九页，共一百六十九页。,前列腺癌 乳腺癌 墨西哥 9.3 7.2 以色列 9.2 22.9 希腊 8.0 15.4 新加坡 4.8 14.3 香港 2.9 8.4 日本 3.5 6.0 韩国 0.5 2.6 中国 2.4 4.7 我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为 0.6%，占男性恶性肿瘤死因第 14 位，死因构成为 0.5%，发病率占男性人口 60 年代 0.48/10万 90 年代 2.40/10万,第十页，共一百六十九页。,美国
7、不同种族人群前列腺癌的发病率(Greenlee RT,2001)黑人 225.0/10万 白人 145.8/10万 西班牙裔人 101.6/10万 亚太地区裔人 80.4/10万 印地安人 45.8/10万,第十一页，共一百六十九页。,目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性 肿瘤，发病超过肺癌，36.0 81.9/10万，占据 第 1、2位。亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，2.39.8/10万 北京地区前列腺癌(1985 1987)年标化发生率为 2.14/10万，死亡率为 1.19/10万；1997年全国30个省、市、自治区187所医院调查结果 提示 前列腺癌 的发生率上升了2 3
8、倍。,第十二页，共一百六十九页。,二、病因学,1.遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于 CaP 的发生 386 例丹麦，258 例日本 BPH/CaP 患者比较，日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白 和二 氢睾酮水平均低于丹麦人。Carter HB 报告，尸检所发现隐匿型 CaP 的年龄发 病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，美国是日本的4倍。,第十三页，共一百六十九页。,宦官和被去势的囚犯极少发生 CaP;输精管切除术和镉的职业暴露可能 CaP 相关;健美运发动大量摄入甾类物质可能成为病因。,第十四页，共一百六十九页。,2.家族性前列腺癌,9%CaP 与家族遗传相关；遗传承
9、递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；风险因素：先证者(Proband)发病年龄较早 和 多个家系成员患病；43%者在 55 岁前发病，85 岁前已有 88%者患病。,第十五页，共一百六十九页。,3.细胞遗传学异常,晚期 CaP 有较高 del(10q)或 del(7q)出现的几率；Carter报告 标本的 61%发现有等位基因的丧失(LOH),多发生于 10q 和 16q；20%出现 del(17p),(18q)和(13q);肿瘤抑癌基因 P53,DCC 和 RB 恰位于上述区域；CaP 的致癌基因可能位于 10q 24-q ter 区；RB 基因失能或 p53 基因突变可能为 CaP 的
10、活化因素。,第十六页，共一百六十九页。,4.影响雄激素生成、活性和代谢的基因均密切相关于 CaP 的发生,种族差异的遗传根底在于基因单核苷酸多态性的 差异 SNP(single nuclear polymorphism)合成酶 CYP17 和 SRD5A2 基因 雄激素受体AR 基因 维生素 D 受体VDR 基因,第十七页，共一百六十九页。,5.CYP17 基因的多态性,位于chr.10，编码细胞色素 p450c17 酶，介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性：17 羟化酶和 17，20 裂解酶。在 CYP17 基因 5，端启动子区 翻译起始点上游 第 34 个碱基或转录子起始点下游 第
11、27个碱基处，存在一个 T-C 多态位点，决定等位基因 A1 或A2。认为 A2 可增加基因转录效率，提高酶的活性，促进睾酮合成。,第十八页，共一百六十九页。,Stanford JL2002报告 携带 A2 等位基因的白人 更多发生 CaP；Gsur A2002报告奥地利 A2/A2 基因型男性 发生 CaP 的危险性明显上升。北京大学泌尿外科研究所报告 A1/A1、A1/A2、A2/A2 三种基因型血清睾酮无 显著差异，与 CaP 的发生无相关，但在 68.8 岁 年龄组，A1/A1 型与 CaP 的发生密切相关。日本报告 等位基因 A2 与 CaP 的发生无相关，而 A1/A1 型 CaP
12、 的危险性明显高于其它型。,第十九页，共一百六十九页。,6.SRD5A2 基因的多态性,位于 2p23 SRD5A1 编码 5复原酶 I 表达于肝脏和皮肤；SRD5A2 编码 5复原酶 主要表达于前列腺组织,将活性 低的睾酮 转化为高活性 双氢睾酮DHT，与雄激素受体的结合率是睾酮的 4 5 倍。SRD5A2 存在两个多态位点A49T，第 49 密码子丙氨酸Alanine为苏氨酸Thresnine 取代，表达于美国人和西班牙人，与 CaP 发生，高 TNM 分期、PSA 值和 Gleason 评分 密切相关。V89L，第 89 密码子缬氨酸Valine为亮氨酸Leucine 取代，多表达于亚洲
13、人，编码低活性 5 复原酶。,第二十页，共一百六十九页。,中国人群，CaP 和 BPH 组间 A49T 和 V89L 表达频度 无显著性差异；日本人群，V89L 基因型在 CaP 和对照组的表 达频度分别为 29.3%和 24.6%，无统计学意义。,第二十一页，共一百六十九页。,7.AR 基因 CAG 的重复长度,DHT-AR 复合物与特定 DNA 区域结合，调控 特定 mRNA 的转录，表达 DHT 对前列腺上皮 细胞 的生物活性。AR 基因 N-端转录激活区可有 CAG、GGN、GCA 等多种三核苷酸重复序列 的变异形式，其中 CAG 的重复长度与 AR 的转录活性负相关，从而与 CaP
14、危险度及 TNM 分期，Gleason 评分 负相关。,第二十二页，共一百六十九页。,Ingles SA1997报告 CAG重复 墨西哥人 美国白人 美国黑人。中国汉族 CAG 平均重复长度为 23；20者仅占 10%；22者，CaP 危险度上升 2.39 倍。,第二十三页，共一百六十九页。,8.VDR 基因 的多态性,Vit.D 缺乏相关于 CaP 危险度。1,25(OH)2D3 与VDR 结合调控靶基因表达，相关于多种肿瘤的 进程。VDR 基因位于 12q12-14,3,端可能存在的 Bsm1、Apa 1 和 Taq 1 三种多态性形式与 CaP 的发生显著 相关。Bsm 1 和 Taq
15、1 基因型 频度与欧美 CaP 高发群体 显著 相关。VDR 基因 Bsm1、Apa1 和 Taq1 多态性与中国人 CaP 风险无相关。,第二十四页，共一百六十九页。,9.其它 CaP 相关 多态性基因,HSD 17 B3、A1B1/SRC-3、E-cadherin、hOGG1、ecNOS、HPC2/ELAC 2、XRCC1、cyclin D1、CCND 1 等,第二十五页，共一百六十九页。,10.垂体瘤转化基因PTTG,以基因芯片技术对去势大鼠 及 去势后补充外源睾酮大鼠 筛选 雄激素应答基因，表达高于 2.3 倍的上调表达基因 162 个，下调基因 143 个。美国 Pei Lin 19
16、97，首先于大鼠垂体瘤 中别离 PTTG，编码 202 个氨基酸构建的蛋白质，多种肿瘤细胞中高表 达，睾丸组织低表达，正常组织无表达。PTTG 基因 转染 NIH 3T3 细胞，高表达，致恶性转化。,第二十六页，共一百六十九页。,PTTG 基因是 c-myc 的转录激活因子；PTTG 可使细胞 VEGF、EGF 2 上调表达。促进肿瘤的血管形成；非雄激素依赖性 CaP 细胞系 PC3、DU 145 的 PTTG 表达明显高于依赖性细胞系 LN CaP。临床治疗中，CaP 均会发生向非激素依赖性的 转化，可能与 PTTG 上调表达有关。,第二十七页，共一百六十九页。,三.关于前列腺特异性抗原PSA,PSA prostate specific antigen PSMA prostate specific membrane antigen PAP prostatic acid phosphatase 最重要的前列腺标志性特异蛋白；并非 CaP 的特异性标志，BPH 和 前列腺炎时，亦会上升；认识始于 1977 年 Roswell Park Memorial Institute 的工作，198
