1、基 金 项 目:江 苏 省 卫 生 健 康 委 员 会 医 学 科 研 重 点 项 目(ZDB2020002);江苏省研究生科研与实践创新计划项目(SJCX22-0824)作者单位:210022中医药大学附属南京中医院通信作者:江滨,主任医师,博士生导师,电子信箱:间充质干细胞介导白细胞介素因子调节免疫反应的机制研究秦菊江滨陆柏江袁明俊周影摘要间充质干细胞是一种具有多向分化潜能的成体干细胞,具有强大的免疫调控作用。目前大多数研究认为干细胞的分泌功能是其发挥免疫调节能力的主要途径。白细胞介素是一种在细胞间传递信息、激活与调节免疫细胞的淋巴因子,亦是间充质干细胞分泌的主要细胞因子之一,参与多种炎性
2、、免疫性疾病的发生与发展,在机体免疫调节中起重要作用。间充质干细胞通过介导白细胞介素,进一步激活与调节免疫细胞,调控其增殖、活化、分化及分泌等多种生物进程,现将间充质干细胞介导白细胞介素调节免疫反应的相关机制做一综述。关键词间充质干细胞白细胞介素免疫细胞T 淋巴细胞中图分类号R63文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.02.004间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是具有多向分化潜能且具有较强免疫调节活性的成体干细胞,可以分化为骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等多种组织细胞,存在于人体骨髓、脂肪、脐带和胎盘等多种组织和器官
3、。目前已被广泛应用为组织工程及再生医学的原材料,或作为治疗炎性疾病的免疫调节剂。MSCs 包 括 CD11b-、CD14-、CD34-、CD45-、HLA-DR-、CD73+、CD90+、CD105+等免疫表型,具有广谱的免疫调节能力,因而有一定的抗炎及免疫抑制作用,既是炎性反应的感受器,又是炎性反应的调节器1。其对于损伤组织的再生修复也展露出一定的治疗优势及广阔的应用前景。目前大多数研究认为,MSCs 主要是通过可溶性细胞因子的释放和(或)细胞间接触而进行免疫调控。其与免疫调节相关的包括白细胞介素、前列腺素及吲哚胺 2,3-双加氧酶等多种细胞因子,而这些免疫调节因子在 MSCs 介导的免疫调
4、节中的相关作用机制尚未完全阐明,明确其关键作用机制对今后 MSCs 在临床疾病治疗中的推广至关重要2。一、白细胞介素功能概述白细胞介素(interleukin,IL),简称白细胞介素,是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子,在调控机体免疫反应的过程中发挥重要作用。IL 种类繁多,功能复杂,包括 IL-1 家族、IL-2 家族、趋化因子家族、IL-6 家族、IL-10 家族、IL-12 家族、IL-17 家族及其他类,包含 IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 等多种白细胞介素,不同种类白细胞介素来源于不同免疫细胞,同时又靶向作用于各种免疫细胞,从而调节免疫细胞增殖、
5、活化及分化等生物进程,进而调节炎性反应和机体免疫性疾病,是细胞内最为重要的炎性反应介质3。与 MSCs 调节免疫相关的白细胞介素分子主要功能详见表 14。二、MSCs 介导白细胞介素调节免疫细胞的研究概况1.对 T 淋巴细胞的调节作用:T 淋巴细胞在细胞免疫中起着核心作用,目前大多数研究认为 MSCs调节免疫主要依赖 T 淋巴细胞5。(1)调控 Th17/Treg 平衡:Th17 细胞是原始 T 淋巴细胞(Th0)在 IL-6、TGF-等可溶性细胞因子的刺激下诱导分化形成的辅助性 T 细胞。Treg 细胞是外周成熟 T 淋巴细胞在持续性抗原刺激及 IL-10、TGF-等细胞因子的作用下诱导产生
6、的调节性 T细胞。Th17/Treg 比值的变化与机体的炎性反应状态密切相关。研究发现,MSCs 可通过分泌免疫抑制性细胞因子(如 IL-6、IL-8、IL-10、TGF-和 HGF)来抑制促炎性 Th17 细胞的发育并刺激 Treg 细胞分化,如 MSCs 通过降低 IL-6 的水平,抑制 Th0 分化形成为Th17;同时,MSCs分泌IL-10又通过下调单核51医学研究杂志 2023 年 2 月第 52 卷第 2 期医学前沿表 1各类白细胞介素因子来源及功能分类来源细胞目标细胞主要功能IL-1巨噬细胞、B 淋巴细胞、单核细胞、树状细胞辅助性 T 淋巴细胞;B 淋巴细胞;NK 细胞;巨噬细胞
7、、内皮细胞和其他细胞共同刺激;成熟和增生;活化;发炎、少量急性期反应,大量将导致发烧IL-2CD4+和 CD8+活化的 T 淋巴细胞、DCs、NK 细胞、NKT 淋巴细胞CD4+和 CD8+活化的 T 淋巴细胞,NK 细胞,B 淋巴细胞效应 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞增殖,Treg 细胞发育,NK 细胞和 B 淋巴细胞生长因子的分化与增殖IL-4Th2 细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、NKT 淋巴细胞、y/T细胞T 淋巴细胞T 淋巴细胞殖及分化,IgG1 和 IgE 合成,引起过敏反应的重要角色(IgE)增生,诱导 T 细胞分化成辅助 T2 细胞IL-6巨噬细胞、Th2 细胞、B
8、 淋巴细胞、星形胶质细胞、内皮细胞肝细胞、白细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、造血细胞肝脏:合成急性期蛋白;白细胞:运输、活化;T 淋巴细胞:分化、活化、存活;B 淋巴细胞:分化、产生 IgG、IgM、IgA;造血细胞:造血IL-7骨髓及淋巴间质细胞B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、NK 细胞淋巴前驱细胞分化及增殖,参与 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、NK 细胞之存活、生长及平衡,炎性细胞因子IL-8(CXXL8)单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、软骨细胞、滑膜细胞、肝细胞中性粒细胞、NK 细胞、T 淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、内皮细胞嗜
9、中性粒细胞、NK 细胞、T 淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞的化学引诱剂;造血干细胞的动员;血管生成IL-10单核细胞、Th2 细胞、细胞毒性 T 细胞、肥大细胞、巨噬细胞、B 淋巴细胞巨噬 细 胞、B 淋 巴 细 胞、肥 大 细 胞、Th1 细胞、Th2 细胞免疫抑制,例如抑制 Th1 生成细胞因子(IFN-、TNF-、IL-2)IL-12树突状细胞、B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、巨噬细胞活化的 T 淋巴细胞(Th1);NK 细胞在 IL-2 条件下分化为细胞毒性 T 细胞,TIFN-、TNF-、JIL-10;TIFN-、TNF-IL-13活化的 Th2 细胞、肥大细胞、NK 细胞Th2
10、细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞刺激 B 淋巴细胞 生 成 及 分 化(IgE),抑 制Th1 细胞及巨噬细胞炎性细胞因子制造(如IL-1、IL-6)、IL-8、IL-10、IL-12IL-16T 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、单核细胞、DCs、成纤维细胞、上皮细胞、T 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞CD4+化学诱发物,T 淋巴细胞应答的调节IL-18巨噬细胞等Th1 细胞、NK 细胞、巨噬细胞等IFN、NK 细胞活性IL-21T 淋 巴 细 胞(主 要 为 Th17)、NKT细胞CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、B 淋巴细胞、DCs、巨噬细胞、角质形成细胞共同刺激 CD8+T
11、细胞生成及活化,增加 NK细胞胞毒性,增加 CD4 诱导 B 淋巴细胞分化及免疫球蛋白类型转换,促进 Th17 细胞分化IL-23巨噬细胞、树状细胞、DCsT 淋巴细胞(主要为 Th17)、巨噬细胞刺激促炎性 IL-17 的生成,促进 T 细胞增殖IL-25T 淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性球、巨噬细胞、黏膜上皮细胞Th2 记忆细胞诱导 Th2 应答,诱导 IgE、IgG1、IL-4、IL-5、IL-13 和 IL-9 生成IL-26T 淋 巴 细 胞(主 要 为 Th17)、NKT细胞上皮细胞增加 IL-10 及 IL-8 分泌,上皮组织表皮细胞上 CD54 的表达IL-27巨噬细胞、树突状细胞
12、、上皮细胞T 淋巴细胞、NK 细胞调节 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞的活性IL-31活 化 的 CD4T 细 胞(Th2 细 胞)和CD8+T 细胞角质形成细胞、上皮细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞诱导嗜酸性粒细胞中 IL-6、IL-8、CXCL1、CXCL8、CC 趋化因子配体 2 和 CC 趋化因子配体 8 的产生,上调角质形成细胞中趋化因子 mRNA 的表达,上皮细胞中生长因子和趋化因子的表达,抑制上皮细胞的增殖和凋亡IL-32单核细胞、巨噬细胞、NK 细胞、T 淋巴细胞、上皮细胞巨噬细胞、DCs、T 淋巴细胞、PBMCs、单核细胞诱使单核 细 胞 和 巨 噬 细 胞 分 泌
13、TNF-、IL-8 和 CxCL2IL-35Treg 细胞不同的 T 淋巴细胞亚型抑制 T 淋巴细胞活化,抑制免疫应答IFN-yNK 和 INKT 细胞、巨噬细胞、骨髓单核细 胞、Th1 细 胞、CTL 和 B 淋 巴细胞上皮细胞、巨噬细胞、DCs、NK 细胞、T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞抗病毒特性,促进细胞毒 活性,Th1 分 化,MHC类和类上调,抑制细胞生长,促凋亡作用和控制 AICD,调节局部白细胞内皮相互作用,增强微生物杀伤能力61医学前沿J Med Res,February 2023,Vol.52 No.2细胞表面主要组织相容性复合体类抗原(MHC类)的表达,减弱其抗原递呈作用,促
14、进原始 T 淋巴细胞向 Treg 方向分化,抑制炎性细胞的激活、迁移和黏附6。Th17 细胞增殖受到抑制:一方面,由 Th17细胞分泌的 IL-17、IL-21 等炎性细胞因子减少。另一方面,IL-17 的减少又从一定程度上负反馈抑制 T 淋巴细胞增殖及活化,减轻炎性反应。IL-17是一种多效性细胞因子,不仅可直接诱导巨噬细胞产生 IL-6、IL-8 等促炎性细胞因子,同时又能通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径或经核因子 B(nuclear factor-kappa B,NF-B)信号通路刺激内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞分
15、泌粒细胞-巨噬细胞刺激因子,进一步促进中性粒细胞在炎症部位的募集,触发 T 淋巴细胞增殖及活化,上调部分促炎性细胞因子最终诱发机体炎性反应7。Treg 细胞增多:一方面通过表达 FoxP3 蛋白(控制 Treg 细胞发育和功能的关键转录因子之一)和分泌 IL-10、TGF-等抗炎性细胞因子直接发挥抗炎作用;同时又能抑制 T 淋巴细胞的异常活化和减少部分炎性细胞因子(如 IL-1、TNF-和 IFN-)的分泌,协同调控免疫炎性反应8。另有研究指出,MSCs 分泌产生的 IL-10 不仅可直接促进 Th0 细胞向 Treg 方向分化,又能诱导成熟的 Th17 细胞向 Treg转化,同时还能刺激 T
16、reg 上的程序性死亡配体 1(PD-L1,T 淋巴细胞表面的一种共刺激分子,主要表达于活化的 T 淋巴细胞表面)高表达,而增强 MSCs 的免疫抑制能力,其机制与 Foxp3 蛋白通路相关9。其他相关研究示 MSCs 调节 Th17/Treg 平衡的机制可能与STAT3/STAT5 信号通路相关,STAT5 磷酸化会抑制Th17 细胞的分化,减少 IL-17 的 产生,同时促 进Treg 细胞的分化和 FoxP3 蛋白的表达10。也有研究认为 MSCs 调节 Th17/Treg 平衡与 FAS/FASL 通路、IL-6-JAK-STAT3 轴及转录因子 RORt 和 ROR表达水平相关11。(2)调控 Th1/Th2 平衡:Th1/Th2 平衡对于维持机体正常的免疫功能至关重要。Th1/Th2 平衡偏向Th1,Th1 细胞分泌 IL-2、IFN-、TNF-等炎性细胞因子,激活 NF-B 炎症通路,同时促进 IL-1 及其他炎性细胞因子的产生,导致炎症发生;Th1/Th2平衡偏向 Th2,Th2 主要分泌 IL-4、IL-10 等抗炎性细胞因子,通过抑制 Th1 的分化及 IFN-、T
