1、非甾体类抗炎药与胃肠损害(snhi),广东省中医院消化内科(nik)黄穗平 教授,第一页，共九十二页。,NSAID的概念(ginin),非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛和抗炎作用，因其甾化学(huxu)结构上不含有甾体，与肾上腺皮质不同，故称非甾体抗炎药。治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,OCOCH3,COOH,第二页，共九十二页。,NSAID的历史(lsh),1853年 法国化学家戈尔哈特提取出乙酸 水杨酸 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售乙酰水杨酸制剂1964年 推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。1971年 科学家范尼（Jo
2、hn Vane）提出作用机理在于阻止环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生。并由此荣获诺贝尔奖。1989-1990尼德尔曼博士提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为(rnwi)是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激作出反应，加重炎症。,第三页，共九十二页。,NSAID药物(yow),甲酸(ji sun)类：乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类：吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸类：布洛芬、萘普生苯乙酸类：双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类：吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类：尼美舒利COX-2抑制剂：塞来昔布、罗非昔布,第四页，共九
3、十二页。,常用(chn yn)非甾体类抗炎药,第五页，共九十二页。,常用(chn yn)非甾体类抗风湿药,第六页，共九十二页。,NSAID的临床(ln chun)应用,世界上最常用的药物-每天全世界有约3千万人使用-每年的处方量达5亿临床应用广泛-肌肉-骨骼(gg)疼痛-风湿性疾病-感冒、头痛-心、脑血管病（预防）-大肠癌（预防）,NSAID用量正在增加(zngji)-非处方药的增加-人口老龄化-对于其它疾病作用的认识药物副反应较多-占住院总数5%-7%-NSAID占其中的30%,第七页，共九十二页。,NSAID的副反应,胃肠道粘膜肾脏毒性心血管系统肝脏毒性其他(qt):皮疹、哮喘,第八页，共
4、九十二页。,死亡(swng)人数,Singh G and Ramey D.Jrheum,1998,25(suppl),8-16,美国NSAIDs相关胃肠黏膜损伤(snshng)而死亡人数每年达16,500,子宫颈肿瘤(zhngli),哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,第九页，共九十二页。,中山(zhn shn)一院NSAIDs使用者胃肠粘膜损伤发生率,118例内镜下粘膜正常62（53%）胃十二指肠(sh rzhchng)损伤56（47%）溃疡16（14%）球部7胃6 复合3 糜烂40（33%）球部6胃30复合4,第十页，共九十二页。,症状(zhngzhung
5、)例数黏膜损伤（%）溃疡糜烂有症状6631（47）1120无症状 52 28（54）523总计 11856,自主症状与内镜下粘膜损伤(snshng)的关系,NSAID相关性胃肠黏膜损伤与症状(zhngzhung)不相关,第十一页，共九十二页。,NSAID引起(ynq)的胃十二指肠损害,疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡(swng)（并发症相关）7.62,Sung et al.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:G58-68 Larkal et al.J Clin Gastroenterol 1989;11:158-62 Graha
6、m et al.Ann Intern Med 1993;119:257-62 Hawkey.Gastroenterol 2000;119:521-35,第十二页，共九十二页。,NSAID与溃疡(kuyng)出血,溃疡出血组 无并发症溃疡组*中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄(ninlng)匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等.新医学 1998,45%,15%,NSAID,无,第十三页，共九十二页。,长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠(sh rzhchng)损伤发生率,第十四页，共九十二页。,NSAID胃肠道黏膜损伤(snshng)的机制,直接作用胃内酸性环境,非离
7、子化NSAID直接吸收至黏膜上皮细胞内(中性),离子化后导致损伤间接损伤COX途径：抑制环氧合酶,导致前列腺素合成下降LO途径：脂氧酶（LO）代谢(dixi)途径被激活，花生四烯酸经 LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4TXA2途径：抑制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板凝集,第十五页，共九十二页。,16,NSAID对胃肠道损害(snhi)的发病机制（一）,1.COX途径 NSAID通过抑制环氧化酶（COX）阻断花生四烯酸转化为前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。PGs在保护(boh)胃粘膜方面有重要作用，当PGs生物合成受到抑制时，胃粘膜局部血流减少，修复能力下降，粘
8、膜屏障功能减弱，则易诱发粘膜病变或促进溃疡复发，其中以普通阿司匹林最为突出。,第十六页，共九十二页。,17,NSAID对胃肠道损害的发病(f bng)机制（二）,2.LO途径 由于COX被抑制，脂氧酶（LO）代谢途径被激活，花生四烯酸经LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4可损伤胃粘膜，还可导致胃粘膜区微循环中性粒细胞大量集聚，形成白细胞血栓，造成局部缺血。肽白三烯LTC4,LTD4等是强平滑肌收缩(shu su)剂，引起胃粘膜血管收缩(shu su)局部缺血，刺激XO生成，从而也产生活性氧，造成粘膜损伤。,第十七页，共九十二页。,18,NSAID对胃肠道损害的
9、发病(f bng)机制（三）,3.TXA2 NSAID还能通过抑制血栓素A2（TXA2）合成(hchng)，抑制血小板凝集，使十二指肠原有的溃疡再次出血，还可促使肠道原有病变，如憩室及血管畸形出血。,第十八页，共九十二页。,19,NSAID对胃肠道损害的发病(f bng)机制（四）,4.直接作用部分弱有机酸类NSAID在胃酸的低PH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞便解离成离子型。离子型有机酸类不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度，从而使细胞直接受损。如高浓度的水杨酸离子在细胞中集聚产生局部刺激，是造成胃粘膜损伤的重要(zhngyo)原因。,第十九页，共九十二页。,花生(hu shn
10、)四烯酸,胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,传统(chuntng)NSAID,前列腺素,前列腺素,COX-2特异性抑制剂的机理(j l),COX-2特异性抑制剂,COX-1(基础性),COX-2(诱导性),*,*,第二十页，共九十二页。,21,现有(xin yu)的NSAIDs：,发炎(f yn)、疼痛Pain,inflammation,二十四碳烯酸Arachidonic Acid,环氧化酶Cyclooxygenase,前列腺素Prostaglandins,保护(boh)胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl muc
11、osa,维持肾脏、血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions,抗炎 antiinflammatory镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害 kidney damage,(-),第二十一页，共九十二页。,22,NSAID损害(snhi)的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成(hchng)中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,第二十二页，共九十二页。,23,NSAID损害(snhi)的局部作用,胃内pH2.5非离子化N
12、SAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子(lz)转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,第二十三页，共九十二页。,NSAID损害(snhi)的局部作用,胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运(zhun yn)抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,第二十四页，共九十二页。,NSAID损害(snhi)的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面(biomin)磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,第二十五页，共九十二页。,26,NSAID胃肠道不良反应的影响(yngxin
13、g)因素（一）,1.年龄：有研究显示，60岁以上患者使用NSAID胃肠道危险性是60岁以下患者的3.4倍,随年龄的增大(zn d)，26其胃肠道损伤的危险也随之增加。2.消化性溃疡病史：有消化性溃疡病史者应用NSAID并发消化性溃疡的危险性比无溃疡病史者大。,第二十六页，共九十二页。,27,NSAID胃肠道不良反应的影响(yngxing)因素（二）,3.药物种类：不同的NSAID在治疗剂量下，对胃肠道损伤(snshng)的危险程度有很大不同，常规剂量下，布洛芬毒性最小，若以布洛芬胃肠道毒性为1，其它依次为：双氯芬酸2.3，双氟芬酸3.5，阿司匹林4.8，舒林酸6.0，萘普生7.0，吲哚美辛8.
14、0，炎爽痛11.7。,第二十七页，共九十二页。,28,NSAID胃肠道不良反应的影响(yngxing)因素（三）,4.其它：合用其它易致溃疡的药物（如糖皮质激素、抗凝血药等），幽门(yumn)螺杆菌（Hp）感染，身体健康状况差等均可使NSAID致胃肠道损害反应的危险性增加。,第二十八页，共九十二页。,29,NSAID相关(xinggun)的胃肠道损害,上消化道 小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血(ch xi)或穿孔溃疡(胃十二指肠)肠病？胶原性结肠炎出血(胃十二指肠)IBD复发穿孔,第二十九页，共九十二页。,30,胃肠道不良反应的临床表现(一),1.上消化
15、道：胃最易受侵害，病变主要位于胃窦、幽门前、胃体部。有报道健康人长期服用吲哚美辛，可致胃肠道功能减退，甚至胃粘膜侵蚀性 变性、剥落，严重者可并发(bngf)出血和穿孔。其它如布洛芬常可致恶心、呕吐，有时可引起胃肠道的隐性出血或大出血。NSAID引起上消化道溃疡的特点是：胃溃疡多于十二指肠溃疡，溃疡常多发，疼痛不明显。,第三十页，共九十二页。,31,胃肠道不良反应的临床表现(二),2.小肠：NSAID对小肠的损害有NSAID肠病、小肠溃疡、穿孔、狭窄，其中NSAID肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失（低蛋白血症）、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。有报道(bodo)说萘普生对
16、小肠的损伤可达55。在不良反应中，溃疡也是最常出现的损害。,第三十一页，共九十二页。,32,胃肠道不良反应的临床表现(三),3.大肠：NSAID对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病加重，其中以结肠炎最为常见。其发病机制与NSAID肠病相似，不同之处在于后者与NSAID的肝肠循环无关，细菌(xjn)的参与可能也是一个主要的因素。有报道保泰松可致直肠炎；长期应用阿司匹林和对乙酰氨基酚合制的栓剂，可发生排便困难和慢性肠梗阻。,第三十二页，共九十二页。,食道炎,第三十三页，共九十二页。,克罗恩病合并(hbng)穿孔,第三十四页，共九十二页。,小肠溃疡,第三十五页，共九十二页。,NSAID溃疡(kuyng)的特点,GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血(ch xi)或穿孔为首发症状,第三十六页，共九十二页。,女，63岁，骨性关节炎，服用(f yn)麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡,第三十七页，共九十二页。,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴血管裸露，给予内镜下止血(zh xu)夹治疗,第三
