1、主要(zhyo)内容,一、我国药典制药用水分类 二、国外药典制药用水分类三、国内、外药典制药用水检验项目的比较(bjio)四、2010年版药典制药用水的增修订情况五、制药用水总有机碳测定法六、制药用水电导率测定法,第一页，共四十三页。,一、我国药典(yodin)制药用水的分类,第二页，共四十三页。,二、国外药典(yodin)制药用水分类,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV版,纯化水In bulkIn containers 注射(zhsh)用水In bulk 灭菌注射用水 高纯水,卫生用水(附录)纯化(chn hu)水灭菌纯化水血液透析用水纯蒸汽注射用水灭菌注射用水 抑菌注射用水灭菌
2、冲洗用水 灭菌吸入水,常水纯化水灭菌纯化水注射用水(灭菌注射用水),双反渗透加超滤和去离子，用于需高生物质量的水的制剂,第三页，共四十三页。,三、国、内外(niwi)药典制药用水检验项目比较,1、中国(zhn u)药典2005年版制药用水检验项目,纯化(chn hu)水,灭菌注射用水,注射用水,性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属微生物限度 细菌内毒素,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重
3、金属 细菌内毒素其他,第四页，共四十三页。,三、国、内外药典制药用水检验项目(xingm)比较,2、国外药典制药用水检验(jinyn)项目BP2009/EP6.0,纯化(chn hu)水In bulk,过程控制1微生物限度2 TOC或易氧化物3电导率 外观 试验 1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素,高纯水,纯化水In containers,注射用水,灭菌注射用水,外观 试验1酸碱度2易氧化物3氯化物4硫酸盐5氨6钙和镁 7不挥发物8微生物限度,过程控制1微生物限度2 TOC3电导率 外观 试验 1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素,外观 试验1酸碱度2电导率3易氧化物4氯化物5硫酸盐6氨7铝盐8
4、钙和镁 9不挥发物10细菌内毒素11微粒12无菌,第五页，共四十三页。,三、国、内外药典(yodin)制药用水检验项目比较,2、国外药典(yodin)制药用检验项目USP32,纯化(chn hu)水,血液透析用水,易氧化物电导率无菌,总有机碳电导率,易氧化物或总有机碳电导率微生物限度细菌内毒素附录：铝盐,灭菌纯化水,第六页，共四十三页。,三、国、内外药典制药用水检验(jinyn)项目比较,2、国外药典(yodin)制药用检验项目USP32,总有机(yuj)碳电导率 细菌内毒素,易氧化物电导率(2种情况)无菌细菌内毒素,pH 抑菌剂 硫酸盐 钙盐 二氧化碳 细菌内毒素无菌微粒,pH 氯化物 硫酸
5、盐 钙盐 氨 二氧化碳 易氧化物 细菌内毒素无菌微粒,注射用水,灭菌注射用水,抑菌注射用水,灭菌冲洗用水,灭菌吸入水,纯蒸汽,第七页，共四十三页。,三、国、内外药典(yodin)制药用水检验项目比较,2、国外药典(yodin)制药用检验项目JPXV版,纯化(chn hu)水,性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物,灭菌纯化水,注射用水,性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥发物10无菌,性状 纯度1酸碱度2氯化物 3硫酸盐 4硝酸盐 5亚硝酸盐 6氨 7重金属 8易氧化物 9不挥
6、发物,经反渗透膜-超滤制得的测定TOC,性状 纯度1酸碱度2氯化物 6氨 9不挥发物细菌内毒素装量无菌,贮存在合适的容器中并灭菌的,第八页，共四十三页。,三、国、内外(niwi)药典制药用水检验项目比较,3 纯化水检验(jinyn)项目比较,Chp2005,性状(xngzhung)酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度,In bulk微生物限度电导率总有机碳或易氧化物性状硝酸盐 重金属 铝盐细菌内毒素,BP2009版/EP6.0,In containers性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐和镁盐 氨 易氧化物 不挥发物 微生物限度,U
7、SP32,JPXV,总有机碳电导率,性状酸碱度 氯化物 硫酸盐 硝酸盐 亚硝酸盐氨 易氧化物 不挥发物 重金属,第九页，共四十三页。,三、国、内外药典(yodin)制药用水检验项目比较,4 注射(zhsh)用水检验项目比较,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,JPXV,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属微生物限度(xind)细菌内毒素,In bulk微生物限度总有机碳 电导率性状硝酸盐 重金属铝盐细菌内毒素,总有机碳电导率细菌内毒素,酸碱度氯化物硫酸盐硝酸盐亚硝酸盐氨易氧化物不会发物 重金属,第十页，共四十三页。,三、国、
8、内外药典制药用水检验(jinyn)项目比较,5 灭菌(mi jn)注射用水检验项目比较,pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 氨 二氧化碳 易氧化物 细菌(xjn)内毒素无菌微粒,酸碱度 氯化物 硫酸盐 钙盐和镁盐 硝酸盐氨 易氧化物 不挥发物重金属 电导率铝盐细菌内毒素无菌微粒,性状pH 氯化物 硫酸盐 钙盐 硝酸盐 亚硝酸盐 氨 二氧化碳 易氧化物 不挥发物 重金属 细菌内毒素其他,CHP2005,BP2009/EP6.0,USP32,第十一页，共四十三页。,三、国、内外药典(yodin)制药用水检验项目比较,关于USP检验项目的选择依据USP24以前各版纯化水：pH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧
9、化碳、重金属、易氧化物及总固体在USP24中取消了pH的检测重金属 美国饮用水标准中一些金属离子的限度为g/L级，远比USP规定严格，加之现有(xin yu)生产工艺也不会给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了USP24对就地生产使用的纯化水与注射用水。它删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率,第十二页，共四十三页。,三、国、内外药典制药用水检验项目(xingm)比较,从英美药典来看，凡是就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即多使用总有机碳和电导率测定控制，凡贮存于容器中的水，使用常规检验方法控制日本(r bn)药局方多使用常规检验控制中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国
10、药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订,第十三页，共四十三页。,四、中国药典2010年版中制药用水的增修订(xidng)情况,纯化水修订：重金属限度(xind)0.00003%0.00001%增订：,电导率,氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳(r yng hu tn),替代,总有机碳测定,易氧化物,可任选一项,修订为,关于铝盐,第十四页，共四十三页。,四、中国药典(yodin)2010年版中制药用水的增修订情况,注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH 加入饱和(boh)氯化钾溶液 增订：,电导率,氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳(r yng hu tn),替
11、代,总有机碳测定,易氧化物,替代,修订为,第十五页，共四十三页。,四、中国(zhn u)药典2010年版中制药用水的增修订情况,灭菌注射(zhsh)用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH 加入饱和氯化钾溶液 增订：,电导率,修订(xidng)为,第十六页，共四十三页。,四、中国(zhn u)药典2010年版中制药用水的增修订情况,纯化(chn hu)水,注射(zhsh)用水,灭菌注射用水,性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度,性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度,
12、性状、pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素、其他,第十七页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,1、制药用水总有机测定的背景(bijng)总有机碳早就用于环境保护的水质测定 制药用水总有机测定法 USP于1998年5月15日正式起用制药用水总有机测定法 BP于 1999年7月正式生效JPXV版也收载了制药用水总有机测定法,第十八页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,1、制药用水总有机测定的背景我国2005年版药典附录中收载制药用水总有机碳测定法2010年版正式应用于纯化水和注射(zhsh)用水势在必
13、行,第十九页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,2、制药用水总有机碳测定法介绍(jisho)有机碳总量 间接控制有机物含量,在线(zi xin),离线,制药用水中存在无机碳和有机碳两种,第二十页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,3、制药用水总有机(yuj)碳测定的基本原理,氧化(ynghu),CO2,测定,有机物,第一步,第二步,测定方式通常有两种,一种是从测得的总碳中减去无机碳,另一种是在氧化过程前事先除去无机碳,氧化技术燃烧100/过硫酸盐 紫外 紫外/过硫酸盐 紫外/二氧化钛,检测技术非色散红外光度法直接电导法薄膜电导法,第二十一页，共四十三页。,五
14、、制药用水总有机(yuj)碳测定法,4、制药用水总有机碳与易氧化物的关系易氧化物 氧化还原反应，定性检查总有机碳 含有有机碳类物质的间接测定，可以(ky)准确反应水质的情况TOC可与还原性物质测定项目互换但TOC不能用于替代细菌内毒素和微生物限度（出于安全性考虑）,第二十二页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,5、制药用水总有机碳测定对仪器的要求(1)应能区分无机碳与有机碳，并能排除无机碳对有机碳测定的干扰(2)应满足系统(xtng)适用性试验的要求(3)应具有足够的检测灵敏度(最低检出限为含碳等于或小于0.05mg/L),第二十三页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj
15、)碳测定法,6、制药用水总有机碳测定(cdng)系统适用性试验,总有机(yuj)碳检查用水rw,蔗糖对照品溶液 rss,1,4-对苯醌对照品溶液 rs,响应效率（rss-rw）/（rs-rw）100%,85%115%,计算时要根据实际情况乘系数,总有机碳低于0.10mg/L电导率低于1.0S/cm（25）,0.6280.052 0.75/0.84 例：100%0.5710.052 1.20/1.15,111%、95%,第二十四页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,7、制药用水样品测定方法与结果判断离线测定：取供试制药用水适量，直接(zhji)测定在线测定：将总有机碳在线检测装
16、置与制水系统连接妥当进行测定 限度：目前全球公认的制药用水的限度均为0.50mg/L 结果判断：TOC的极限并不是 0.50mgLTOC极限是响应限度它来自于测得的(rs-rw),例：0.571-0.052=0.52,第二十五页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,8、制药用水总有机碳测定法注意事项各个环节避免有机物污染和二氧化碳影响(1)离线测定使用的玻璃器皿必须严格清除有机残留物，用总有机碳检查用水做最后淋洗(2)离线测定取样应采用(ciyng)密闭容器，容器顶空应尽量小，取样后及时测试(3)在线测定应注意仪器安放的位置(4)在线测定时取水及测定系统都须进行充分的清洗,第二十六页，共四十三页。,五、制药用水总有机(yuj)碳测定法,9、制药用水TOC测定所使用玻璃仪器清洗的有效方法铬酸-硫酸洗液不再推荐过去曾用热硝酸，须加热过程，烦琐(fn su)磷酸三钠和合成洗涤剂是较安全的洗涤，但冲洗时间长，可在冲洗前先用稀硝酸或稀硫酸冲洗JP 建议用硬质玻璃，用稀过氧化氢和稀硝酸混合液浸泡,无论用何法，均须验证是否适合所进行(jnxng)的检验，清洗是否彻底,第二十七页，共四
