1、剂量个体化和充分(chngfn)镇痛,汪睿 安徽省胸科医院(yyun)肿瘤二科Email：,第一页，共五十二页。,疼 痛,定义(dngy)疼痛是与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关联的感觉和情绪体验。,最常见的肿瘤相关(xinggun)症状之一,第二页，共五十二页。,癌痛,癌痛或癌症相关性疼痛与非恶性肿瘤相关性疼痛完全不同。约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期(wnq)肿瘤患者合并疼痛。,第三页，共五十二页。,癌痛病理(bngl)生理学分类,伤害感受性躯体和内脏结构遭受伤害并最终激活疼痛感受器引起；疼痛感受器分布于皮肤、内脏、肌肉和结缔组织；躯体伤害感受性疼痛：
2、能精确定位，主诉为刀割样、搏动性和压迫(yp)样疼痛内脏伤害感受性疼痛：常更加弥散，表现为钝痛和痉挛痛。神经病理性外周或中枢神经系统遭受伤害引起；可形容为烧灼样痛、锐痛或电击样痛。,第四页，共五十二页。,癌痛控制现状剂量个体化和充分(chngfn)镇痛阿片类药物使用的安全性,Summary,第五页，共五十二页。,癌痛控制现状剂量(jling)个体化和充分镇痛阿片类药物使用的安全性,Summary,第六页，共五十二页。,疼痛(tngtng)是肿瘤患者最常见的问题,不同疾病(jbng)阶段癌痛的发生率晚期肿瘤患者：62%-86%抗肿瘤治疗患者：24%-60%癌症生存者：26%-35%不同肿瘤类型癌
3、痛发生率,第七页，共五十二页。,常见肿瘤患者(hunzh)癌痛治疗研究,入组3023名患者，包括乳腺癌、肠癌、肺癌、前列腺癌等观察指标(zhbio)：疼痛评分、功能改善、相关症状缓解程度,第八页，共五十二页。,癌症患者(hunzh)疼痛控制现状,在3023例肿瘤患者中，67%（2026例）的患者有疼痛或使用过镇痛(zhn tn)药物,在有疼痛(tngtng)或使用过镇痛药物肿瘤患者（2026例）中，1/3的患者镇痛不充分,在中重度癌痛患者中，41%的患者未使用过阿片类药物,20%的重度癌痛患者未使用过任何镇痛药物,Fisch MJ,et al.J Clin Oncol.2012,30(16):
4、1980-8.,第九页，共五十二页。,2011全球152个国家(guji)吗啡消耗量(mg/capita),2011年吗啡(ma fi)全球人均消耗量为6.11mg，在152个国家中，有126个国家处平均水平以下,Sources:International Narcotics Control Board;World Health Organization population dataBy:Pain&Policy Studies Group,University of Wisconsin/WHO Collaborating Center,2013,第十页，共五十二页。,疼痛(tngtng)治疗
5、不足的后果,Brennan F,et al.Anesth Analg.2007,105(1):205-21.Lohman D,et al.BMC Med.2010,8:8.,第十一页，共五十二页。,12,癌痛的影响(yngxing),研究显示：51%的患者认为，疼痛会导致患者注意力不集中或无法思考69%的癌痛患者日常生活存在障碍43%的癌痛患者给他人带来负担30%的癌痛患者如此疼痛以至于不能够自我照顾和照顾他人52%的癌痛患者表述疼痛影响了他们的工作表现67%的癌痛患者认为疼痛使得他们痛苦不堪36%的癌痛患者认为疼痛是他们肿瘤患病的不可忍受的一个(y)方面32%的癌痛患者觉得疼痛如此严重以至他
6、们想死亡,第十二页，共五十二页。,癌痛控制现状剂量个体化和充分镇痛(zhn tn)阿片类药物使用的安全性,Summary,第十三页，共五十二页。,止痛药剂量(jling)不足是癌痛控制不佳的重要原因,上海市76家医院对1115名医生及923位癌痛患者(hunzh)的调查显示：剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因1,86.2,71.2,65.7,12.3,5.6,9.7,0,20,40,60,80,100,癌痛控制(kngzh)不佳的因素比例(%),未按时服药,剂量不足,药品管理过严,副作用,费用太高,其它,许德凤，王杰军，郑莹，等.上海市癌症止痛现状调查.中国肿瘤,2001;10(7):389-3
7、92.,第十四页，共五十二页。,许德凤,中国(zhn u)肿瘤,2001;10(7):393-395,1999年针对上海市76 所医院(yyun)1415名医生进行的癌症疼痛治疗认识调查显示，医生应用大剂量吗啡的顾虑：,不良反应和成瘾性 是处方(chfng)大剂量吗啡的主要顾虑,第十五页，共五十二页。,WHO三阶梯(jit)VS.NCCN 指南,WHO基本原则 按阶梯给药 尽量(jnling)口服 按时给药 个体化 注意具体细节,NCCN指南 按阶梯给药 二阶梯弱化 尽量口服 按时给药 短效阿片滴定灵活(ln hu)个体化 注意具体细节,第十六页，共五十二页。,为什么要进行(jnxng)剂量个
8、体化,WHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一药物反应(fnyng)的个体差异剂量个体化的决定因素以吗啡为代表的药理学知识回顾药物因素机体因素,第十七页，共五十二页。,药物反应(fnyng)的个体差异 药物因素,第十八页，共五十二页。,药物(yow)反应的个体差异 药物相互作用,两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的体内代谢过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。与下列药物合用，应减少吗啡剂量增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间：镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、胆碱酯酶抑制药 溴化新斯的明、乙醇增强吗啡镇痛作用、延长作用时间：吩噻嗪
9、类药，如：氯丙嗪、小剂量苯丙胺（同时减少困倦、减轻(jinqng)对呼吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）,药理学 周宏灏主编(zhbin)科学出版社,第十九页，共五十二页。,药物反应(fnyng)的个体差异 机体因素,第二十页，共五十二页。,年龄(ninlng)因素,随着年龄增长机体(jt)血浆蛋白量降低，脂肪在机体(jt)中所占比例增大，体水减少，药物血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓度升高。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下降。药物血浆半衰期都有程度不同的延长 减少吗啡初始剂量,Ref:药理学第六版人民卫生出版社
10、,第二十一页，共五十二页。,性别(xngbi)因素,一般情况下，同等程度疼痛，女性所需吗啡剂量小。女性体重一般轻于男性(nnxng)女性脂肪/水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容 积小，血浆浓度高。女性的疼痛阈值较男性高。,对242 例临终患者使用阿片类药物止痛的基本情况的研究表明：日平均吗啡口服(kuf)剂量:男性明显高于女性,Ref:药理学 周宏灏主编 科学出版社李小梅 等,恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床 2005,32(23):1358-63.,第二十二页，共五十二页。,疾病状态 疼痛程度影响吗啡(ma fi)剂量,药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量
11、效关系吗啡没有(mi yu)封顶效应，随着药物剂量或浓度的增加，效应也随之增加控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡,药理学第六版 人民卫生出版社,第二十三页，共五十二页。,疾病(jbng)状态 患者生理功能状态,口服吗啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-葡糖醛酸，并主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸收障碍而影响药物吸收。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。研究显示血清肌酐值与血浆吗啡及M6G的浓度呈正相关 1，既应根据肾功能损害程度，减少吗啡用量。国外一项针对(zhndu)肝癌患者吗
12、啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少和首过消除代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康对照组，血浆吗啡峰浓度提高3-4倍，吗啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长2。,1 Wollf T,Pain.1996 Dec;68(2-3):209-16 2 H.I.M Kotbl,et al.British Journal of Anaesthesia 2005 94(1):959,Ref:,第二十四页，共五十二页。,基因是影响药代、药效的主要(zhyo)因素,基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素药物代谢酶、转运蛋
13、白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体(qnt)差异的重要原因遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型决定相应表型,药理学第六版 人民卫生出版社,第二十五页，共五十二页。,遗传因素(yn s)：药物代谢酶,口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）系统代谢。UGT2B7是吗啡代谢的关键酶1。UGT2B7基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（SNP），有研究显示UGT2B7启动区域的SNP与血浆吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸（
14、M6G）的浓度相关2，并且可导致患者对吗啡的反应不同(b tn)3。负责吗啡代谢的酶UGT2B7基因的转录受转录因子HNF-1（肝核因子）的调节。它的遗传学变异可影响UGT2B7的转录速率，从而影响吗啡疗效。,1 Coffman BL,et al.Drug Metab Dispos 1997;25:14.2 Duguay Y,et al.Clin Pharmacol Ther 2004;75:2232333 HitoraT,Drug Metab Dispos.2003 May;31(5):677-80,Ref:,第二十六页，共五十二页。,遗传因素：药物转运(zhun yn)蛋白 P糖蛋白,细胞
15、膜上的药物转运P糖蛋白调节阿片类通过血脑屏障,向脑内的转运和自中枢神经系统的泵出1，从而影响药物的吸收和排泄2，调节阿片类药物在中枢的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。吗啡吸收增加，CNS中浓度升高，镇痛(zhn tn)时间延长。目前已经证实编码P糖蛋白的多药物耐药基因MDR-1存在大量的SNP，导致了不同个体间P糖蛋白的活性不同 2、3。MDR-1基因的个突变体（C3435T和G2677T/A)与糖蛋白的表达与功能相关4，G2677T/A基因型的不同与吗啡的药物疗效和副作用相关5。,1 Schinkel AH.Cancer Biol 1997;3:161170.2
16、Chiou WL,et al.Pharm Res 2000;17:903905.3 Marzolini C,et al.Clin PharmacolTher 2004;75:1333.4 Schwab M,et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:285307.5 Yamauchi A,et al.Transplantation 2002;74:571572.,Ref:,第二十七页，共五十二页。,遗传因素：阿片(pin)受体变异,受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明，受体密度的个体差异可达30%50%。已有研究显示阿片受体基因的100多个位点具有多态性，目前被广泛(gungfn)研究的是A118G等位基因。核苷酸的替换导致所编码的氨基酸由asparagine（天门冬酰胺）替换为aspartic acid（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、M6G的效应1。,1 Hirota T,et al.Drug Metab Dispos 2003;31:677680.2 P.Klepstad Acta Anaesthesiologica
