1、1,第 8 章 妊娠期合理(hl)用药,第一页，共三十三页。,2,我国4%-6%新生儿有出生缺陷(quxin)；100万畸形儿的调查：先天性心脏病 22万 神经管畸形 10万 唇腭裂 5万 先天愚型 3万,第二页，共三十三页。,3,历史(lsh)回顾,1941年，澳大利亚眼科医生Gregg报道(bodo)：妊娠期风疹先天性白内障有关风疹病毒(四周内)80%严重畸形50年代，有链霉素导致新生儿听神经损害报道60年代，乙烯雌酚(DES)事件：用DES预防“妊娠毒血症”的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌60年代，反应停事件：,第三页，共三十三页。,4,60年代(nindi)沙立度胺事件,海豹(hi b
2、o)儿Phocomalia德国5500例英国8000例日本300例(10个月间),第四页，共三十三页。,5,妊娠期合理用药研究(ynji)意义：,防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响防止延误病情：针对拒绝药物治疗的患者，适时适量适当(shdng)用药1971年，孕妇用药率97%1987年，美国达拉斯医院，用药率46%1986年，英国统计：孕妇用药36%我国目前，孕妇用药率85%,第五页，共三十三页。,6,本章主要(zhyo)内容：,妊娠期药动学特点妊娠期母体药动学药物在胎盘的转运胎儿的药动学特点妊娠期合理用药(本章重点)孕早期安全用药重要性FDA孕期用药分
3、类(fn li)孕期安全用药原则孕期常用药物的选择分娩期临床用药,第六页，共三十三页。,7,胎儿(ti r),母体(mt),通过了解药物作用(zuyng)三环节：母体药动学胎盘药动学3.胎儿药动学及药物对胎儿的影响掌握：妊娠期合理用药原则及药物选择,药物,胎盘,生物学组合单位(Maternal-placental-fetal unit,MPFU),部分,第七页，共三十三页。,8,第1节 妊娠期药动学特点(tdin),由于胎儿生长发育的需要，胎儿、胎盘的存在及激素(j s)的影响，妊娠妇女体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，使得药物代谢动力学过程产生不同程度的改变。,第八页，共三十三页。,9
4、,妊娠期可能(knng)影响药动学的生理变化,第九页，共三十三页。,10,妊娠期母体(mt)药动学-1,药物吸收(xshu)tmax 吸收减慢,胃酸减少胃肠运动(yndng)慢早孕反应：妊娠呕吐,药物分布结合型药物 分布容积,血浆容积加大50%左右，药物Vd 白蛋白浓度低，游离药物浓度,第十页，共三十三页。,11,妊娠期母体(mt)药动学-2,药物排泄 经肝肾(n shn)排泄的药物情况不一,经肝：胆汁(dnzh)郁积，排出经肾：滤过率增加约50%，排出,药物代谢 活力,肝微粒体酶活性 药物降解减少,第十一页，共三十三页。,12,功能：生物膜特性、代谢、内分泌（胎盘屏障）构成：血管(xugun
5、)合体膜（VSM）合体滋养细胞层基底膜绒毛基质绒毛内毛细血管内皮毛细血管基底膜,第2节 胎盘(tipn)药代动力学,胎盘的运转(ynzhun)方向：母血 胎儿血,蜕膜,绒毛膜,羊膜+,第十二页，共三十三页。,13,胎盘(tipn)示意图,第十三页，共三十三页。,14,胎盘的结构与血循环模式图 箭头(jintu)示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示含代谢废物与CO2的血,子宫(zgng)A,绒毛(rngmo)间隙,胎儿毛细血管,脐V,药物,羊膜,羊水,第十四页，共三十三页。,15,1.胎盘的药物转运(zhun yn)方式：,被动扩散 胎盘药物(yow)转运的主要方式允许水、电解质、气体、
6、分子量1000的药物通过从高浓度到低浓度转运，不耗能，不需载体转运速度受胎盘厚度影响,易化扩散 如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运从高浓度到低浓度转运，不耗能，需要载体(zit)转运有饱和性经同一载体转运的物质有竞争性抑制,第十五页，共三十三页。,16,主动转运(zhun yn)如氨基酸、水溶性维生素、钙等的转运从低浓度到高浓度转运，耗能,膜孔滤过 少见(sho jin)的转运方式从高浓度到低浓度转运只允许分子量100Da的物质通过,胞饮作用 合体细胞具有吞噬功能如母体血浆、蛋白质、病毒(bngd)及免疫球蛋白等的转运,第十六页，共三十三页。,17,药物因素分子量 分子量越小越容易通过，如500
7、以内易通过，1000以上难通过脂溶性与解离度 非离子态的药物脂溶性高，易通过胎盘，如安替比林(n t b ln)和硫喷妥；解离后脂溶性降低，难通过胎盘，如肝素。药物与蛋白结合能力 药物与蛋白结合后分子量增加，不易通过胎盘。结合型不易通透,2.影响胎盘药物(yow)转运的因素：,第十七页，共三十三页。,18,胎盘因素胎盘血流量 孕妇患感染性疾病，合并先兆子痫、糖尿病、妊高症时，胎盘通透性，药物通过胎盘胎盘厚度 随孕程增加(zngji)，胎盘变薄，转运加快。妊娠后期，胎盘VSM的厚度仅为早期妊娠的10%左右，有利于药物扩散。孕27W后，大部分药物都可以通过胎盘到达胎儿体内胎盘面积 胎盘面积随胎儿生
8、长迅速增大，有利于药物转运,药物：母血胎盘(tipn)胎儿血,第十八页，共三十三页。,19,胎盘有参与药物转化的氧化、还原、水解及结合酶系统其混合功能氧化酶系可以被诱导：吸烟、多环芳香烃类可代谢物质：NE、5-HT、Ach、雌激素、组胺及多肽类，如胰岛素、缩宫素等胎盘可将氢化可的松和强的松代谢失活，而地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内，因此(ync)治疗孕妇疾病，宜选择氢化可的松和强的松，治疗胎儿疾病，宜选择地塞米松,3.胎盘(tipn)对药物的生物转化：,第十九页，共三十三页。,20,药物吸收羊水肠道循环：相当于口服(kuf)给药 药物羊毛膜羊水胎儿胃肠道 胎儿肾排泄,第3节 胎儿(ti r)
9、的药动学特点,药物 脐静脉绒毛(rngmo)膜 胎儿血循环 相当于静脉给药,第二十页，共三十三页。,21,分布于羊膜腔内 胎盘排泄 羊水(yngshu)循环亲水性物质分布广胎儿水分脂肪不同器官分布不同肝血流大，药物60%-80%进入脑血流充足，血脑屏障差，CNS易受损部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高,药物(yow)分布,第二十一页，共三十三页。,22,特点肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺结果主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰(gnro)叶酸代谢，致畸,药物(yow)代谢,药物(yow)排泄,排泄缓慢 肾小球滤过
10、率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除,第二十二页，共三十三页。,23,第4节 药物对胎儿(ti r)的影响及危险度分级,药物对胎儿的影响孕早期安全用药的重要性药物对胎儿危险度分级(fn j)孕期安全用药的原则,第二十三页，共三十三页。,24,导致(dozh)胎儿致畸的因素：,遗传因素(yn s)25%胎儿基因型环境因素 10%化学物质 1%-5%药物其他因素 60%母体的营养、疾病、精神状态 更多是由于多种因素交互作用的结果。,第二十四页，共三十三页。,25,药物引起的先天畸形是遗传因素(yn s)与药物相互作用的共同结果,特点：某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用
11、。药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器官形成期。致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相关性。畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应(fnyng)及行为的异常。,第二十五页，共三十三页。,26,全或无,第二十六页，共三十三页。,27,孕早期安全(nqun)用药的重要性：,一、药物与致畸的关系1 全或无期：受精后两周内使用药物，对胎儿是“全”或“无”的影响，“全”即杀死胚胎形成自然流产，“无”即完全没有影响；2 敏感期：3-12周(3个月)内，胚胎发育、胎儿器官分化阶段，药物毒性、病毒感染破坏新生细胞，致严重结构畸形。3 后期：生殖系统、神经系统持续(chx)分化，药物主要影响
12、这些系统的功能，致发育迟缓或生长停滞。4 出生后的影响：乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖道畸形与腺癌,第二十七页，共三十三页。,28,二、药物(yow)致畸性评定：,已知的致畸药物乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心 脏畸形(jxng)、低体重儿和CNS障碍沙利度胺（反应停）：海豹肢抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维A 酸抗生素：四环素、氯霉素性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。(书表8-1),流行病学调查(dio ch)存在诸多不确定因素,第二十八页，共三十三页。,29,常见(chn jin)有致畸作用的 10 类药物（王怀良）,抗惊厥和抗癫痫药
13、苯妥英钠抗躁狂症 碳酸锂性激素类、避孕药普利类降压药抗生素 氨基(nj)糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类,维生素 A类异维A酸抗凝药 维生素K 肝素(n s)和香豆素类抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、抗代谢药糖皮质激素抗甲状腺药 PTU,第二个反应停事件,第二十九页，共三十三页。,30,药物(yow)对胎儿危险度分级(美国FDA，1979),A类：在设对照组的研究中,妊娠前3个月应用未见对胎儿有损害迹象，是最安全的一类（书举例错误）B类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察(gunch)到，或对动物及
14、人均无充分研究资料。使用必须慎重！D类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，效益危害时,而又无合适替代药物时使用X类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。孕妇禁用,第三十页，共三十三页。,31,孕期安全(nqun)用药的8项原则：,安全、有效、权衡对母胎利弊怀孕初3个月，尽量避免用任何药物注意药物对胎儿迟发不良反应禁止对孕妇试验性用药禁止对孕妇使用已明确的致畸药物动态地选取孕期用药经长期考验有安全记录的药物作为(zuwi)一线药物严格掌握适应证、剂量、用药时间、尽量选用B类，少用C类及不确切的新药，不用D类和X类。,第三十一页，共三十三页。,32,本
15、章 小 结,了解(lioji)药物经胎盘到胎儿体内的过程掌握FDA妊娠安全用药的分类掌握孕早期安全用药的重要性熟悉妊娠期安全用药的原则熟悉妊娠期常用药物的选择熟悉孕期禁用药物 了解分娩期临床用药,第三十二页，共三十三页。,内容(nirng)总结,1。防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响。白蛋白浓度低，游离药物浓度。经肝肾排泄的药物情况不一。药物：母血胎盘胎儿血。不同器官分布不同。逆转运回母体再由母体消除。药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器官形成期。畸形不止是组织器官的形态(xngti)结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。维生素 A类异维A酸。抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、抗代谢药。了解分娩期临床用药,第三十三页，共三十三页。,
